Czat codziennie 21:00 | Poczta | Lista dyskusyjna | Poezja | Galeria Medialna | SKLEPIK | PORTAL o HBV | ZIOŁOLECZNICTWO
hcv
wzw

:: Choroba   :: Diagnostyka   :: Leczenie   :: Kontakt   :: O Stowarzyszeniu   :: Strona główna  


INTERFERONY ALFA W LECZENIU PRZEWLEKŁYCH ZAKAŻEŃ HCV

Waldemar Halota, Małgorzata Pawlowska, Michaił Andrejczyn*

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik : Waldemar Halota

*Katedra i Klinika Epidemiologii i Chorób Zakaźnych AM w Tarnopolu, Ukraina
Kierownik : Michaił Andrejczyn

Przegląd Epidemiologiczny 2004; 58:405-411


Interferony alfa są powszechnie stosowane w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV, zarówno w połączeniu z rybawiryną jaki i w monoterapii. W pracy przedstawiono charakterystykę tych cytokin w kontekście obowiązującego obecnie w Polsce standardu leczenia. Wskazano na miejsce interferonu naturalnego (alfaferonu) w leczeniu tych stanów chorobowych.

Interferon alfa niezmiennie od wielu lat znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby typu C. Obowiązującym standardem leczenia tych chorób w Polsce jest obecnie terapia skojarzona interferonem pegylowanym i rybawiryną, aczkolwiek w wybranych sytuacjach klinicznych możliwe jest zastosowanie innych preparatów interferonu lub monoterapii (1). Czas leczenia zależy od genotypu HCV. Zakażonych genotypem 2 i 3 leczymy 24 tygodnie, natomiast pozostałymi genotypami HCV 48 tygodni. W tym ostatnim przypadku prognostykiem skutecznej terapii jest niewykrywanie wiremii HCV w 12 tygodniu leczenia lub obniżenie się jej w tym okresie o dwa logarytmy wraz z negatywnymi wynikami tego badania w 24 tygodniu. U pozostałych chorych kontynuacja leczenia skończy się niepowodzeniem, dlatego należy ją przerwać. Leczenie uważa się za skuteczne, jeśli po 24 tygodniach od jego ukończenia nie wykrywa się kwasów nukleinowych wirusa w surowicy krwi. Do leczenia kwalifikujemy w pierwszej kolejności chorych z zaawansowanym procesem chorobowym w wątrobie (również z marskością), pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV, współzakażonych HBV lub HIV oraz chorych dializowanych oczekujących na przeszczepienie nerki. W przypadku gdy leczenie było nieskuteczne lub zostało przerwane ze względu na działania niepożądane, należy rozważyć celowość zastosowania innych postaci interferonu, zwłaszcza interferonu naturalnego. Dotyczy to również chorych, których nie zakwalifikowano do leczenia ze względu na przeciwwskazania.

CHARAKTERYSTYKA INTERFERONÓW


Odkrycie interferonu (IFN) przez Isaacsa i Lindemanna w 1957 roku stanowiło istotny krok w poznaniu mechanizmów naturalnej obrony. U jego podłoża leżała obserwacja, iż fragmenty błony owodniowej zarodków kurzych poddane działaniu wirusa grypy stają się niewrażliwe na nadkażenia. Obecnie wiadomo, że interferony to swoiste gatunkowo cytokiny indukowane pod wpływem takich czynników, jak antygeny, wirusy, polinukleotydy. Wykazują one działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulujące (2,3).

Wyróżnia się co najmniej trzy typy endogennego interferonu :

  • Interferon alfa (leukocytarny) - produkowany głównie przez monocyty, makrofagi i limfocyty (przede wszystkim typu "null"), zbudowany z białek zawierających od 165 do 166 aminokwasów. Jego ciężar cząsteczkowy mieści się w przedziale od 19 do 24 kD. Poznano 22 podtypy tego interferonu. Jest on kodowany przez co najmniej 23 geny zlokalizowane w chromosomie 9 (2).
  • Interferon beta - produkowany przez fibroblasty. Jest to glikoproteina o ciężarze cząsteczkowym około 20kD. Wykazuje podobieństwo do interferonu alfa (30% analogicznych aminokwasów). Korespondując ze sobą geny obu tych interferonów mieszczą się w krótszym ramieniu chromosomu 9 (4).
  • Interferon gamma - produkowany przez limfocyty T po stymulacji antygenami bądź mitogenami. Jest to glikoproteina o ciężarze cząsteczkowym 45kD. Gen kodujący interferon gamma zlokalizowano w obrębie chromosomu 12.


Podstawowym warunkiem działania interferonów jest połączenie ze swoistymi receptorami. Interferony alfa i beta działają przez receptor typu I, interferon gamma łączy się z receptorem typu II. Liczba receptorów jest różna dla poszczególnych komórek, waha się w granicach od 2x10 do 2 potęgi - 6 x 10 do 3 potęgi. Kompleks interferon - receptor aktywuje kinazę tyrozynową, która poprzez fosforylację określonych białek tworzy wraz z nimi czynnik transkrypcyjny. W konsekwencji, w jądrze komórkowym po połączeniu z tzw. elementem odpowiedzi stymulowanej przez interferon (ISRE - interferon stimulated response element) dochodzi do wzrostu ekspresji genów odpowiedzialnych za produkcję białek efektorowych (5). Obecność ISRE wykazano w regionach promotorowych wszystkich genów indukowanych przez interferon (2,4).

Wśród bialek efektorowych prym wiodą kinaza białkowa i 2,5 oligoadenylosynteza, której aktywność wzrasta około 50-100 razy. Powstające oligonukleotydy adeninowe wzmacniają aktywność RNA-zy L, przyśpieszając degradację mRNA wirusa (6). Kinaza białkowa odpowiada za fosforylację 40 białek komórkowych, spośród których wiele uczestniczy w procesach replikacji wirusów. Reasumując, działanie przeciwwirusowe interferonów upośledza translację wirusowego mRNA, blokuję syntezę i elongację białek wirusa oraz hamuje proces dojrzewania wirionów. Interesujące, że uzyskiwana w ten sposób niewrażliwość na zakażenie może być przekazywana sąsiednim komórkom, które nie posiadają swoistych receptorów. Interferony alfa i beta indukują mechanizmy obronne po upływie 5 do 8 godzin od rozpoczęcia syntezy białek efektorowych. W przypadku IFN-gamma proces ten jest dłuższy. Interferony alfa i beta indukują syntezę 12 nowych białek, a interferon gamma dodatkowo 16 innych. Hamowanie lub wzrost aktywności interferonów zależy od tzw. interferonowych czynników regulacyjnych (IRF - interferon regulatory factors). Działają one poprzez zmiany ekspresji genów indukowanych przez interferon lub swoistych receptorów w błonie komórkowej. Złożony mechanizm działania interferonów chroni zarówno komórkę przed zakażeniem jak i przeciwdziała powstawaniu szczepów opornych. Tylko nieliczne wirusy mają zdolność kodowania inhibitorów kinazy białkowej czy syntetazy oligoadenylowej lub wytwarzania rozpuszczalnego receptora konkurującego z receptorem IFN na błonach komórkowych (2).

System interferonów moduluje wszystkie typy odpowiedzi immunologicznej poprzez hamowanie bądź aktywację obronnych mechanizmów immunologicznych. Interferony indukują procesy dojrzewania i proliferacji komórek efektorowych typu NK i makrofagów oraz cytotoksycznych komórek linii T oraz wpływają na syntezę komplementu. Prowadzą one ponadto do proliferacji i aktywacji komórek linii B oraz wzmagają ekspresję antygenów zgodności tkankowej klasy I i II również w fibroblastach, asrocytach, komórkach tucznych i komórkach nowotworowych (7,8). Największym modulatorem ekspresji antygenów klasy II MHC jest interferon gamma, którego aktywność jest 100 do 1000 razy większa od pozostałych. Interferony alfa i beta wykazują silniejsze działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne wywierając wiekszy wpływ na komórki efektorowe. Oddziaływanie interferonów na procesy proliferacji i różnicowania komórek jest szczególnie zaznaczone w procesie hematopoezy. Działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania replikacji wirusów onkogennych oraz modulacji procesów dojrzewania i różnicowania komórek immunokompetentnych. Kluczową rolę w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych odgrywa aktywacja makrofagów, głównie poprzez interferon gamma (9).

INTERFERON ALFA - NATURALNY, REKOMBINOWANY I PEGYLOWANY


Istotne znaczenie tych cytokin w mechanizmach naturalnej obrony przesądziło o próbach ich zastosowania w terapii. Pierwsze interferony stosowane w tych celach otrzymywane były metodą Kari Cantella. Stymulował on ludzkie leukocyty wirusem Sendai, następnie uzyskiwany produkt oczyszczał tiocyjanianem potasowym, otrzymując mieszaninę różnych interferonów, głównie alfa i beta (10). Metoda ta była mało efektywna, kosztowna i czasochłonna. Jej ograniczeniem była również zbyt mała dostępność ludzkich leukocytów. Przełomem okazało się opracowanie technologii rekombinacji DNA w późnych latach 70-tych. Po sklonowaniu ludzkiego genu odpowiedzialnego za wytwarzanie interferonu alfa umieszczono go przy pomocy plazmidu w aparacie genetycznym E. Coli. Produkcja interferonów metodami inżynierii genetycznej okazała się stosunkowo tania i wydajna, dlatego ma dominujące znaczenie. Rekombinowane interferony alfa-2 obejmują trzy podtypy: 2a, 2b i 2c, różniące się między sobą sekwencją aminokwasów. Również interferony beta i gamma produkowane są obecnie w postaci zarówno naturalnej jak i rekombinowanej (11).

Kolejnym etapem w produkcji interferonów było wprowadzenie ich jako leków w postaci pegylowanej. Pegylacja białek (łączenie z glikolem polietylenowym) jest znaną metodą hamowania ich wydalania przez nerki, co w przypadku leków poprawia ich właściwości farmakokinetyczne, a w ślad za tym efektywność terapeutyczną. Dostępne obecnie pegylowane postaci interferonu alfa-2a i alfa-2b są bardziej skuteczne od swych klasycznych poprzedników, ponadto poprawiają jakość życia pacjentów, gdyż są podawane raz w tygodniu.

INTERFERONY W LECZENIU ZAKAŻEŃ HCV


Przypadki Występowania defektu produkcji endogennego interferonu, jak też anergii komórek stymulowanych interferonem dały podwaliny teorii "niedoboru endogennego IFN" jako przyczyny przewlekania się zapaleń wątroby. W tym kontekście interferonoterapia jest leczeniem substytucyjnym.

Dotychczas opublikowano wyniki ponad 100 kontrolowanych badań klinicznych oceniających skuteczność IFN w leczeniu zapaleń wątroby. Na początku lat 90-tych standardem leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C była monoterapia IFN alfa przez 24 tygodnie, później okres ten wydłużono do 48 tygodni. Pod koniec lat 90-tych wprowadzono terapię kombinowaną IFN z rybawiryną, co pozwoliło uzyskać trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR - sustained viral response) u 41% wcześniej nieleczonych chorych (12,13). Zastąpienie klasycznej postaci IFN interferonem pegylowanym spowodowało dalszy istotny wzrost skuteczności leczenia i 61% skuteczność przy dawkowaniu obu leków w zależności od masy ciała (14). Analiza skuteczności leczenia chorych na wzw C terapią kombinowaną wykazała zależność efektywności terapii od adherencji tzn. przyjęcia co najmniej 80% planowanych ilości IFN i rybawiryny w 80% czasu przeznaczonego na tę terapię. Było to szczególnie zaznaczone u pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV (15,16). W dalszych badaniach wykazano związek adherencji z wczesną odpowiedzią wirusologiczną (EVR - early viral response), definiowaną jako zanik lub redukcja stężenia HCV-RNA o minimum 2 log podczas pierwszych 12 tygodni terapii. Trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u 75% pacjentów adherentnych, którzy osiągnęli EVR w porównaniu do 48% u tych z EVR, którzy przyjęli mniej niż 80% zaplanowanych dawek leków (15).

NATURALNY INTERFERON ALFA - ALFAFERON


Pomimo, iż interferony rekombinowane (klasyczny i pegylowany) dominują obecnie na rynku, w wybranych stanach klinicznych stosowane są nadal interferony naturalne. W krajach europejskich najczęściej stosowanym preparatem interferonu naturalnego jest Alfaferon, produkowany przez włoską firmę ALFA WASSERMANN. Alfaferon (Le-IFN alfa, Interferon alfa-n3) otrzymywany jest klasyczną metodą Cantella, z ludzkich leukocytów, przy czym oczyszczany jest metodą frakcjonowania (17). W jego skład wchodzi co najmniej 15 naturalnych białek, w części glikozylowanych. Wśród subtypów tej cytokiny dominują interferony alfa 1,2,4 oraz interferon omega. Interferon jest eliminowany z krążenia ustrojowego poprzez wiązanie w komórkach docelowych oraz degradację w nerkach. Jest niewykrywalny w ciągu 18 do 36 godzin po podaniu, dlatego wymaga częstszego podawania niż interferony pegylowane. Tylko niewielkie ilości leku przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. U chorych leczonych tym interferonem nie wykrywano przeciwciał antyinterferonowych, często indukowanych przez interferony rekombinowane. Wskazuje się, iż w tych ostatnich przypadkach alfaferon jest lekiem z wyboru, ponieważ ma zdolność niwelowania wpływu przeciwciał na upośledzenie aktywności interferonu (18-20).

Z badań klinicznych wynika, że alfaferon w monoterapii wywiera podobny efekt leczniczy do innych rekombinowanych preparatów interferonu. Co więcej, w przebiegu terapii tym lekiem nie obserwowano tzw. przełomów. Wśród badanych przez Albertiego alfaferon był skuteczny u ponad 30% chorych z nawrotem po uprzednim leczeniu antywirusowym (21). Chemello stosując alfaferon z rybawiryną wśród chorych wcześniej nieleczonych uzyskał trwałą odpowiedź terapeutyczną u 47% badanych, zakażonych różnymi typami HCV (22). Wśród 210 chorych leczonych przez Barbaro i wsp. Odsetki te były nieco niższe, sięgały 42% (23).

Liczni badacze wskazują, że objawy niepożądane w przebiegu leczenia alfaferonem są rzadkie i mniej nasilone w porównaniu z innymi preparatami leku. W konsekwencji konieczność modyfikacji dawek lub przerwania terapii zdarza się wyjątkowo (17,24,25,26). Potwierdzają to również obserwacje wypływające z badań klinicznych. Wynika z nich, że w przypadku alfaferonu pacjenci kilkakrotnie rzadziej rezygnowali z leczenia ze względu na jego działanie niepożądane, niż w próbach z innymi preparatami tej cytokiny (26-28). W konsekwencji lek ten jest szczególnie wskazany do leczenia zakażonych HCV przy występowaniu przeciwwskazań takich jak cytopenie, depresja czy anoreksja. U części chorych, u których przerwano terapię ze względu na działania niepożądane, udaje się ją często przeprowadzić przy zastosowaniu alfaferonu. Nie ma wątpliwości, że ma to wpływ na lepszą adherencję leczonych pacjentów, a w ślad za tym wysoką skuteczność terapii. Dotyczy to zarówno monoterapii, jak i leczenia skojarzonego (24,29).

Reasumując, alfaferon wykazuje wyższość nad interferonami rekombinowanymi w wybranych stanach klinicznych. Przesądza o tym obecność w jego składzie różnych cytokin, co poprawia aktywność antywirusową, zdolność symulacji limfocytów NK oraz wywiera wpływ na proliferację komórek. W konsekwencji jest to lek z wyboru u pacjentów z większością przeciwskazań do leczenia interferonem oraz, u których działania niepożądane uniemożliwiają kontynuację leczenia. Należy rozważyć jego zastosowanie również do terapii chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie interferonami rekombinowanymi. W świetle przedstawionych publikacji i doświadczeń własnych głównym mankamentem omawianego leku jest jego wysoka cena.

PIŚMIENNICTWO

  1. Stanowisko Zarządów Głównych Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych oraz Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego dotyczące leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C u dorosłych. Zakopane 03.04.2004 r. Med. Sci Monit 2004;10 (supl 4):1
  2. Dianzani F. The interferon System. Health Sciences Press, Roma 1993:1-64
  3. Lucivero G. The interferon in clinical practce. Int J Immunopathol Pharmacol 1992;5:83
  4. Finter N.B., Chapman S., Dowd P., i in. The use of interferon alfa in virus infection. Drugs 1991;42:749-65
  5. Revel M., Chabath J. IFN activated genes. Trends in Biochemical Science 1986;11:166-170
  6. Lengyel P. Biochemistry of interferons and the their actions. Annu Rev Biochem 1982;51:251-8
  7. Baron S., Tyring S.K., Fleischmannn W.R., i in. The Interferons. Mechanism of action and clinical applications. JAMA 1991;266:1375-83
  8. Robak T. Biologia i farmakologia cytokin. Warszawa-Łódź: PWN, 1995;2:4-5,42.
  9. Tuttle T.M., Mc Crady C.W., Inge T.H., i in. Gamma-IFN plays a key role in T-cell induced tumor regression. Cancer Res 1993;53:833-9
  10. Cantell K., i in. Production of interferon in human leukocytes from normal donors with the use of Sendai virus. Methods Enzymol 1981;78:29.
  11. Cantell K. I in. Development of antyviral therapy with alfa interferons : promises, false hopes and acomplishments. Ann Med 1995;27(1):23-8.
  12. Mc Hutchinson J.G. Interferon alpha-2b alone or combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med. 1998;339:1485-92.
  13. Poynard T., Marcellin P., Lee S.S., i in. Randomized trial of interferon alpha-2b plus ribaviryn for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks for treatment for chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-32.
  14. Pawłowska M., Halota W. Postęp w leczeniu wzw C – interferon pegylowany. Przegl. Epidemiol 2001;55(supl 3):169-173.
  15. Mc Hutchinson J.G., Manns M., Patel K., i in. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-I-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroentorology 2002;123:1061-89.
  16. Poynard T. Viral Hepatitis C. Lancer 2003;362:2095-2100.
  17. Viscomi G.C. Human leukocyte interferon alpha structure, pharmacology, ant therapeutic applications. Med Res Reviews 1995;15:445.
  18. Osterborg A. Patients treated with natural (leukocyte-derived) Interferon (IFN)-alpha do not develop IFN antibodies (letter). Eur J Haematol 1991;47:234.
  19. Liao M. J. Absence of neutralizing antibodies to Interferon in candyloma acuminata and cancer patients treated with natural human leukocyte Interferonn. J Infect Dis 1992;165:757.
  20. Von Wussow P. Leukocyte-derived interferon-alpha in patients with antibodies to recombinant IFN-alfa 2b. Lancet 1988;1:882.
  21. Alberti A. Therapy of hepatitis C re-treatment with Alpha Interferon. Hepatology 1997;26 (suppl I):1375-1425
  22. Chemello L., i in. Comparison of thrice weekly vs daily regimen of human leukocyte alpha-interferon therapy for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999;6:321-327.
  23. Barbaro G. Good safety profile and efficacy of leukocyte interferon-alpha in combination with oral ribavirin in treatment naive patients with chronic hepatitis C: a multicentre, randomised, controlled study. BioDrugs 2003;17:433-439.
  24. Chemello L. The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1995;23(suppl. 2):8-12.
  25. Laghi V. Comparison of treatment with two different doses of leukocyte Interferon alpha in patients with chronic hepatitis C. Hepato-Gastroenterology 1997;44:1182-1186.
  26. Cecere A. Lymphoblastoid a-IFN, leukocytic a-IFN and natural P-IFN in the treatment of chronic hepatitis C: a clinical comparison of 150 cases. Hepatology Research 1999;15:225-237.
  27. Malaguarnera M. A comparison of four types of interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C. Curr Ther Res 1998;59:48.
  28. Tocacceli F. Leukocyte and platelet lowering by some interferon types during viral hepatitis treatment. Hepato-Gastroenerol 1998;45:1748-1752.
Powrót »



Nieinwazyjne Badanie Wątroby
fibroscan
»
Ważne!
::Nowe Leki przy HCV
::Artykuły medyczne
::Artykuły prasowe
::Szpitale i poradnie
::ZIOŁOLECZNICTWO
::SKLEPIK ZIOŁOWY
::Felietony Prometeuszy
::Słownik medyczny
::Linki medyczne i inne
::Top lista i liczniki
::ATLAS ZIÓŁ
»
Prometeusze
Kontakt ze Stowarzyszeniem
tel. kom.: 602 172 907
lub tel. stacjonarny:
75 612 00 99 (nowy)
::Pomoc psychologiczna
::Kilka ważnych pism
»
FAQ przeczytaj koniecznie
:: Czy prawidłowy poziom transaminaz (Alat i Aspat) wyklucza obecność zakażenia HCV?
:: Czy można zakazić się poprzez kontakty seksualne?
:: Jakie jest ryzyko przeniesienia (transmisji) HCV z zarażonej matki na dziecko?
:: Jakie są objawy zakażenia wirusem HCV i choroby, jaką ten wirus wywołuje?
:: Czy Hepatitis C można wyleczyć?
:: Jakie leki obecnie są stosowane w leczeniu HCV?
:: Czy zakażeni HCV powinni się szczepić przeciwko HBV (wzw typu B)?
:: Czy można się zakazić od domownika, który jest HCV+?
:: Jak zostać członkiem Stowarzyszenia PROMETEUSZE
»
Nasze Akcje
:: HCV za Kratkami
»
Nasi Partnerzy:

diagnostyka

synevo

Herbapol Poznan
»
Podziękowania
:: Członkom Honorowym
:: Firmom:
AbbVie
za grant i pomoc w modernizacji Serwisu Prometeuszy w 2016 roku

Synevo
Sanofi - Aventis
Poznańskie Zakłady Zielarskie Herbapol S.A
Gilead

:: Polskiej Grupie Ekspertów HCV
:: Wszystkim lekarzom, którzy wspierają nasze działania
:: Władysławowi Rysiowi i Zbigniewowi Barteczka za wiersze. Brunowi za "koraki" i aukcje charytatywne.
:: Maciejowi, Monice oraz Ewelinie i wszystkim psychologom za pomoc chorym
:: Naszym webmasterom i administratorom:
Arturowi i Włodkowi,
oraz Piotrowi, Tygrysowi, Ktosi i Andzi
:: Wszystkim za wpisy do księgi gości
:: Wszystkim, którzy wspierają naszą akcję
:: Aptece "Królewskiej" z Wałbrzycha

apteka krolewska
»
Leki z Indii
Leki na HCV z Indii, generyki indyjskie, leki z indii hcv
»
Wspieramy
3 kafki - hostele
akcja Pajacyk
wielka orkiestra świątecznej pomocy

Nasze konto: ING Bank Śląski o/Wałbrzych 61 1050 1908 1000 0022 7301 0526


intermedis - fibroscan


hcv


Hepatic Medical


reklama, tworzenie stron, hosting, wałbrzych, wizytówki, poligrafia

hcv

Copyright © 2001-2017    Prometeusze    All rights Reserved.

hcv
wzw   hcv