Dyskusje nad zasadnością stosowania oraz nad skutecznością naturalnego, leukocytarnego interferonu alfa w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C skłoniła mnie do głębszego przestudiowania historii badań włoskich nad tym lekiem. Przeczytałem i wykorzystałem 9 PIERWSZYCH SPOŚRÓD 22 publikacji autorów włoskich, dotyczących tego leku. Dokonałem streszczeń/tłumaczeń na użytek własny i wszystkich zainteresowanych pacjentów.
Wirus HCV odkryty został w 1989 roku, od samego początku, a nawet jeszcze przed jego wykryciem – przy postawieniu diagnozy „hepatitis non-A, non-B” w krajach cywilizowanych (poza Polską), leczono przewlekłe zapalenia wątroby interferonem (w monoterapii) uzyskując różne wyniki terapeutyczne, zależne prawdopodobnie od tego, czy trafiono na ostre, czy też przewlekłe zapalenie wątroby. W rezultatach bazowano na normalizacji biochemicznej, głównie w zakresie poziomu aminotransferazy alaninowej (AlAT). Wraz z wykryciem wirusa HCV, po niedługim czasie dostępne były także testy na obecność przeciwciał, II generacji ELISA. W momencie pojawienia się pierwszych testów wykrywających HCV RNA w surowicy okazało się, że monoterapia interferonem nie daje zbyt dużych wyników pod postacią stałych odpowiedzi wirusologicznych (SVR). Dlatego też od 1991 roku we Włoszech prowadzono już badania w poszukiwaniu innych środków terapeutycznych w tym rozpoczęto pilotażowe badanie nad nukleozydowym analogiem – Rybawiryną w zastosowaniu skojarzonym z IFN. W Polsce nadal nie było dostępnych nawet testów na przeciwciała anty-HCV w tym czasie, więc problem HCV „nie istniał do lipca 1992 roku”, czasem zdaje mi się, że nadal nie istnieje dla coniektórych… Włosi mają większe doświadczenie, z którego powinniśmy korzystać.
Naturalny ludzki interferon leukocytarny – opis skrótowy.
Produkcja leukocytarnego ludzkiego IFN alfa bazuje na opisie K. Cantell-a i wsp. – kultury ludzkich leukocytów indukuje się wirusami, najczęściej wirusem Sendai. Produkt wyjściowy jest albo częściowo oczyszczany poprzez frakcjonowanie, albo oczyszczany poprzez użycie przeciwciał Ab-anty-IFN-alfa.
Główna korzyść z produkcji interferonu z leukocytów jest taka, że jest on taki sam, jak ten produkowany w ciele człowieka, gdy napotyka obce czynniki, takie jak wirusy. W LE IFN wyizolowano conajmniej 15 podtypów interferonów (interferon alfa 1, 2, 4 i gamma stanowiące 95% IFN LE oraz inne) – w przeciwieństwie do genetycznie rekombinowanych interferonów, które zawierają tylko jeden podtyp (IFN alfa 2a lub IFN alfa 2b).
Głównym ograniczeniem w produkcji LE IFN jest to, że wymaga ona użycia ludzkich leukocytów z oddanej krwi od dawców. Leukocyty izoluje się poprzez wirowanie plazmy. Ograniczona dostępność leukocytów – trzeba użyć ich w ciągu 48 godzin od pobrania – wymaga złożonej organizacji transportu, co skutkuje w rezultacie na kosztach produktu końcowego. (IFN LE jest nieznacznie droższy od interferonów uzyskiwanych przez modyfikacje genetyczne bakterii).
Źródło : Human Leukocyte Interferon Alpha: Structure, Pharmacology, and Therapeutic Applications ; G.C Viscomi, M. Grimaldi, E. Palazzini, and S. Silvestri ; Alfa Wassermann S.P.A. , Via Ragazzi Del ’99, 5, 40133 Bologna, Italy ; Medicinal Research Reviews, Vol. 15 No. 5, 445-478 /1995/
Słów kilka od autora tej publikacji.
Poniższa publikacja stanowi nie tylko zarys dziejów nad badaniem Alfaferonu, ale także jest ściśle powiązana z historią badań leczenia hepatitis C. Ze streszczeń można wyciągnąć wiele dodatkowych spostrzeżeń, danych i wiedzy o chorobie, czy skutkach niepożądanych leczenia.
Tłumaczenia/streszczenia, które tu publikuję nie są dokładne ani pełne. Zapewne brakuje w nich wielu elementów i różnorakich szczegółów, za co z góry, jako „nietłumacz” i jako „nielekarz” – przepraszam. Niektóre części prac specjalnie pominąłem, inne zapewne niechcący.
Materiał streszczony/przetłumaczony przeze mnie nie powinien stanowić źródła edukacyjnego. Jest to tylko praca poglądowo-informacyjna i w takim charakterze powinna być postrzegana. Do celów edukacyjnych polecam pełne opracowania w języku angielskim, dostępne według wskazanych źródeł publikacji.
Wszelkie prawa do moich streszczeń/tłumaczeń, a także do materiałów opublikowanych na Serwisie Internetowym Prometeuszy są zastrzeżone. Kopiowanie, publikowanie fragmentów lub całości, udostępnianie, czy jakiekolwiek wykorzystywanie jest dozwolone jedynie po uzyskaniu na to mojej zgody.
Historia badań klinicznych nad zastosowaniem interferonu leukocytarnego – Alfaferone firmy Alfa Wassermann.
Historia badań nad leukocytarnym, naturalnym interferonem alfa rozpoczyna się od połączonego badania Włochów i Anglików w 1994 roku (publikacja w „Gastroenterology”). Specjaliści z Bolonii i Londynu „pod wodzą” Stefano Brilanti przebadali zaledwie 20 pacjentów w skromnym doświadczeniu.
Streszczenie poniżej.
A Pilot Study of Combination Therapy With Ribavirin Plus Interferon Alfa for Interferon Alfa-Resistant Chronic Hepatitis C.
Stefano Brillanti*, Jeremy Garson*, Mauro Foli*, Kevin Whitby+, Robert Deaville+, Caterina Masci*, Mario Miglioli*, and Luigi Barbara*
* Departament of Internal Medicine and Gastroentorology, University of Bologna, Italy; and
+ Departament of Medical Microbiology, University College London Medical Schol, London, England
(Pilotażowe badanie nad kombinowaną terapią Interferonem alfa z Rybawiryną nad opornym przewleklym zapeleniu wątroby typu C.)
Autorzy :
* Departament Internistyczny i Gastroenterologiczny Uniwersytetu Medycznego w Bolonii we Włoszech
+ Departament Mikrobiologii Uniwersytetu Medycznego w Londynie, w Anglii
20 pacjentów z chronicznym zapaleniem wątroby, leczonych wcześniej interferonem rekombinowanym alfa, z których 10 nie uzyskało odpowiedzi wirusologicznej, a u kolejnych 10 poziom wiremi powrócił po zakonczeniu terapii (relapse = „nawrót”) potraktowano terapią interferonem leukocytarnym, naturalnym, ludzkim (Alfaferone; firmy Alfa Wassermann, Alanno, Włochy – zwanym dalej „IFN naturalnym”) w dawce 3 mln jednostek, 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy w monoterapii (samym IFN naturalnym) lub w połączeniu z Rybawiryną (zwaną dalej RIB).
U wszystkich pacjentów minęło ponad 12 miesięcy, od czasu zakończenia terapii interferonem rekombinowanym.
W badaniu uwzględniano następujące parametry :
- wiek pacjentów (43,3 +/- 6,1 i 48,3 +/- 4,4 w obu grupach) oraz płeć (8 mężczyzn i 12 kobiet w obu grupach) i średni, szacowany czas trwania zakazenia w latach (6,4 +/- 1,1 i 8,6 +/- 1,6 w obu grupach)
- poziom aminotransferazy alaninowej – AlAT i poziom aminotransferazy asparaginowej AspAT – poziom w okresie ostatnich 6 miesięcy poprzedzających badanie (AlAT 168,3 +/- 47,8 i 174,5 +/- 43,1 w dwóch grupach na poiczątku terapii).
- histologiczny wynik biopsji wątroby, którego opis wskazuje na chroniczne zapalenie wątroby typu C (określono zmiany jako małe, średnie i zaawansowane)
- obecność przeciwciał anty-HCV, wykrytych testem II generacji ELISA, potwierdzonych testem II generacji RIBA
- obecność HCV RNA metodą PCR (polymerase chain reaction) – poziom wiremii od 2,3 – 7,9 razy 10 do piątej potęgi
- aktywne chroniczne zapalenie wątroby (CAH) oraz marskość wątroby (cirrhosis) określona według kryteriów międzynarodowych (CAH / cirrhosis = 5/5 i 4/6 w obu grupach)
Pacjentów podzielono na dwie równe grupy (po 10 uczestników, n=10). Jedna z grup leczona była IFN naturalnym w skojarzeniu z RIB, a druga samym IFN naturalnym.
Interferon podawano domięśniowo. 10 pacjentów w grupie 2 podawano dodatkowo 800 mg / dzień RIB (firmy Alfa wassermann), doustnie, w dwóch podzielonych dawkach dziennych.
Rezultat.
Normalizację AlAT obserwowano u 7 pacjentów leczonych IFN naturalnym z RIB i u 4 pacjentów leczonych w monoterapii IFN naturalnym.9 miesięcy po zakończeniu badania trwalą normalizację AlAT odnotowano u 4 pacjentów leczonych w terapii skojarzonej i u jednego leczonego samym IFN naturalnym. Normalizację AlAt uznano jako 40 UI/L. Calościowy wynik odnotowany to 49,3 +/- 15,8 w pierwszej grupie (IFN naturalny z RIB) oraz 65,5 +/- 12,6 w grupie drugiej (sam IFN naturalny).
Po zakończeniu terapii nie odnotowano obecności przeciwciał przeciwinterferonowych (anti-IFN alfa antibodies) u żadnego z pacjentów uczestniczących w badaniu.
HCV RNA na zakończenie leczenia (6 miesiąc terapii) nie wykryto u 5 z 10 pacjentów leczonych IFN naturalnym z RIB i u 3 z 10 pacjentów leczonych samym IFN naturalnym. w 9 miesięcy od rozpoczęcia terapii HCV RNA zaobserwowano tylko u jednego z 5 pacjentów leczonych IFN naturalnym z RIB oraz u wszystkich 3 pacjentów leczonych samym IFN naturalnym, u których podczas leczenia HCV RNA nie było wykrywalne.
Zanikowi HCV RNA w surowicy krwi podczas terapii towarzyszyła zawsze normalizacja aminotransferazy AlAT.
Skutki uboczne terapii.
Monoterapia oraz terapia skojarzona była dobrze tolerowana przez pacjentów w obydwu grupach. Średnie zmęczenie było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Najważniejszym skutkiem terapii kombinowanej (IFN + RIB) była łagodna anemia – poziom hemoglobiny 13,7 +/- 0,7 g/dL przed terapią do 11,4 +/- 0,4 g/dL na koniec terapii oraz poziom czerwonych krwinek z 4,3 +/- 0,1 do 3,6 +/- 0,1. Łagodna anemia nie była powodem obniżenia dawki RIB u ani jednego pacjenta. Wszystkie efekty uboczne minęły po odstawieniu leków terapii.
Omówienie.
Autorzy wskazują, że w wyniku 6 miesięcznego leczenie IFN naturalnym z RIB uzyskano stałą odpowiedź wirusologiczną (9 miesiąc obserwacji w 6 miesięcznej terapii = 3 miesiące po zakończeniu przyjmowania leków przez pacjentów) u 4 pacjentów z grupy 10, co daje około 40% SR, czemu towarzyszyła normalizacja biochemiczna. Wnioskują, że badania udowadnia większy efekt terapeutyczny przy zastosowaniu terapii skojarzonej oraz potrzebę dalszych badań w zakresie leczenia skojarzonego.
Źródło : Gastroenterology 1994;107:812-817
Jak wspomnieli badacze, poza tym, że pośród leczonych w terapii skojarzonej odnotowali 40% ilość stałych odpowiedzi wirusologicznych, czyli podwojenie (!!!) ilości SVR w porównaniu do monoterapi IFN – istnieje potrzeba dalszych badań. Długo nie musieliśmy czekać, bo rok później w 1995 roku opublikowano w „Journal of Hepatology” kolejne badanie naukowe, autorstwa dr Stefano Brilanti.
Streszczenie poniżej.
Combination antiviral therapy with ribavirin and interferon alfa in interferon alfa relapsers and non-responders: Italian exprience.
(Kombinowana przeciwwirusowa terapia rybawiryną i interferonem alfa u pacjentów z nawrotem i nie odpowiadających na leczenie interferonem alfa: doświadczenie włoskie.)
Stefano Brilanti, Mario Miglioli and Luigi Barbara
Istituto di Clinica Medica e Gastroenterologia, University of Bologna, Italy
(Instytut Kliniki Medycznej i Gastroenterologicznej Uniwersytetu w Bolonii we Włoszech)
30 pacjentów (16 kobiet, 14 mężczyzn) z chronicznym zapaleniem wątroby typu C leczonych wcześniej interferonem alfa (rekombinowanym), którzy nie uzyskali stałej odpowiedzi wirusologicznej : 14 nie odpowiadających (non-responders), 16 mających nawrót (relapsers) leczono interferonem alfa leukocytarnym, naturalnym (IFN naturalny) 3MU trzy razy w tygodniu z rybawiryną (RIB) przez 6 miesięcy (grupa 1, n=15) i IFN naturalnym w monoterapii przez 6 miesięcy (grupa 2, n=15).
Na koniec leczenia normalizację aminotransferazy alaninowej (AlAT) obserwowano u 8 pacjentów leczonych w terapi kombinowanej (grupa 1) w tym u 1, który nieodpowiadał na poprzednie leczenie (non-responders) i u 7, którzy w poprzednim leczeniu mieli nawrót (relapsers).
6 miesięcy po zakańczeniu leczenia normalizację AlAT zanotowano u 7 pacjentów (relapsers) i żadnego pacjenta, który nie odpowiedział na wcześniejsze leczenie (non-responder).
Normalizację AlAT obserwowano u jednego pacjenta (poprzednio relapser) leczonego bez RIB.
Stałą odpowiedź wirusologiczną (HCV-RNA minus w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia) uzyskano u 7 pacjentów leczonych w terapii skojarzonej (IFN naturalny i RIB), ale u ani jednego leczonego samym interferonem (monotarapia).
Stałej redukcji HCV-RNA towarzyszyła poprawa obrazu histopatologicznego w biopsji wątroby. Skutki uboczne leków były łagodne i dobrze tolerowane przez pacjentów.
Konkluzja:
Nasze doświadczenie udowadnia, że terapia skojarzona IFN plus RIB indukuje stałe odpowiedzi biochemicznych, wirusologicznych, a także histologicznych u większości tych, którzy w poprzednim leczeniu mieli nawrót choroby (relapsers).
Źródło : Journal of Hepatology 1995; 23 (Suppl. 2): 13-16
Udowodniono, że naturalny interferon leukocytarny może mieć zasadne zastosowanie u pacjentów, którzy zakończyli leczenie rekombinowanym interferonem z wynikiem „relapser”, czyli Ci, którzy podczas leczenia mieli ujemne HCV-RNA, a po odstawiniu leków poziom wiremii znów stał się wykrywalny. Myślę, że jest to bardzo znaczące odkrycie.
W tym samym 1995 roku w innym badaniu klinicznym, tym razem w Padwie specjaliści chorób zakaźnych i patomorfolodzy pod „przywódctwem” Liliana Chemello podjęli poróbę leczenia pacjentów w monoterapii RIB, w monoterapi IFN leukocytarnym oraz w terapii skojarzonej IFN LE z RIB. Zwrócono większą uwagę na skutki uboczne i chyba po raz pierwszy udowodniono, że RIB sama, bez IFN nie działa w przypadku hepatitis C.
Streszczenie poniżej.
The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C.
(Efekt terapeutyczny w terapii kombinowanej interferonem alfa z rybawiryną u naiwnych [wcześniej nie leczonych] pacjentów z chronicznym zapaleniem wątroby typu C.)
Liliana Chemello (1), Luisa Cavaletto (1), Elisabetta Bernardinello (1), Maria Guido (2), Patrizia Pontisso (1) and Alfredo Alberti (1)
(1) Clinica Medica 2 and (2) Anatomia Patologica, Universiti of Padova, Padova, Italy
[(1) Druga Klinika Medyczna i (2) Klinika Anatomii i Patologii Uniwersytetu w Padwie, Włochy]
Metody.
45 pacjentów wcześniej nie leczonych, średnia wieku 40,6 +/- 12 lat) z chronicznym zapaleniem wątroby podzielono dla porównania na 3 równe grupy (po 15 osób):
- A – grupa leczonych samą rybawiryną (RIB) 15 mg/kg dziennie przez 6 miesięcy
- B – gupa leczoych samym IFN 3MU, 3 razy w tygodniu, przez 6 miesięcy
- C – grupa leczonych IFN i RIB w powyższych dawkach, przez 6 miesięcy
Rezultat.
W grupie A uzyskano podczas leczenia normalizację poziomu aminotransferazy alaninowej (AlAT) u 66% z genotypem 1b oraz u 34% z genotypem 2a, ale wszyscy pacjenci mieli nawrót [choroby] po zakoczeniu leczenia.
W grupie B normalizacja AlAT miała miejsce u 66%, 75% i 100% leczonych z genotypem 1b, 2a i 3. Pomimo to stałą odpowiedź wirusologiczną uzyskano tylko u 25% z pośród tych z genotypem 3.
W grupie C stałą normalizację AlAT z negatywnym poziomem wiremi HCV-RNA (minus) miało 20% z genotypem 1b, 40% z genotypem 2a oraz 75% z genotypem 3 – 12 miesięcy po zakonczeniu terapii.
Rok po zakonczeniu terapii stałą odpowiedź wirusologizną potwierdzono u 47% leczonych w tej grupie, skojarzoną z redukcją zmian marskich i wrotnego stanu zapalnego [w obrazie histopatologicznym kontrolnej biopsji wątroby]. Wszyscy pacjenci ukończyli terapię.
Efekty uboczne (niepożądane) leków.
Objawy grypopodobne: 0% w grupie A, 20% w gr. B i 26% w gr. C.
Spadek masy ciała (>5kg) 6% w grupie A, 6% w gr. B i 0% w gr. C.
Osłabienie 26% w A, 20% w gr. B i 26% w gr. C.
Nadpobudliwość 26% w gr. A, 13% w gr. B oraz 26% w gr. C.
Bóle brzucha 33% w A, 0% w B i 13% w C.
Biegunki 13% w A, 0% w B i 13% w C.
Swędzenia 13% w A, 0% w B i 6% w C.
Opryszczka ust [herpes labialis] 20% w A, 6% w B i 26% w C.
Anemia (HGB < 12g/dl) 20% w A, 0% w B i 26% w C.
Konkluzje.
Kombinowana terapia daje znacząco wyższe wyniki niż monoterapia RIB lub IFN w odniesieniu do stałej odpowiedzi wirusologicznej. Rezultat tego badania sugeruje, że RIB potęguje efekt terapeutyczny IFN przy chronicznym zapaleniu wątroby typu C.
Źródło : J Hepatol 1995. 23 Suppl 2: 8-12
W 1996 roku odnośnie IFN leukocytarnego nikt we Włoszech niczego nie opublikował, albo ja mam braki w fachowej literaturze.
Natomiast w 1997 roku nadrobiono te straty publikując dwie dośc ciekawe prace badaczy włoskich. Pierwsza z nich dotyczyła wpływu różnych IFN-ów alfa na poziom płytek krwi i leukocytów podczas terapii. Małopłytkowość i leukopenia od początku były nierozłącznymi towarzyszami terapii interferonem. W badaniu tym wzięła udział włoska „Grupa Badaczy Nad Interferonem Alfa” (Investigators of the Alpha Interferon Study Group of Piemonte). W badaniu wzięło udział łącznie 340 pacjentów.
Poniżej wyniki ich badań w opracowanym przeze mnie streszczeniu.
Platelet and white blood cell counts during therapy with different types of alpha interferon in patients with chronic viral hepatitis.
(Liczba płytek krwi [PLT] i białych krwinek [WBC] podczas terapii różnymi typami IFN alfa u pacjentów z chronicznym, wirusowym zapaleniem wątroby.)
P. Colombatto, F. Oliveri, G Leandro, M. Baldi, M. Capalbo, G. Rocca, M.R. Brunetto, F. Bonino, and the *Investigators of the Alpha Interferon Study Group of Piemonte, Italy
Badanie nad grupą 340 pacjentów (92 z hepatitis B oraz 242 z hepatitis C, 2 z koinfekcją HBV/HCV – hepatitis B/C, średnia wieku 41-43 lata), średni czas badania 8 miesięcy, zakres: 4-18 miesięcy. 204 pacjentów (60%) leczonych rekombinowanym IFN [IFN RE] alfa (103 pacjentów – 30% – alfa-2a i 101 pacjentów – 30% – alfa-2b), 64 (19%) N3 – leukocytarnym IFN alfa [IFN LE] i 72 (21%) N1 limfoblastoidalnym IFN alfa (naturalnym) [IFN LI].
Pacjentom podawano rekombinowany IFN w dawkach 3 mln IU (68% pacjentów), 6 mln IU (15,5%) oraz 9 mln IU (16,5%), leukocytarny IFN 3 mln UI – 58% pacjentów, 6 mln IU – 42%. limfoblastoidalny 56% 3 mln IU, 25% 5-6 mln IU oraz 19% 10 mln IU pacjentów.
Wszystkim podawano interferony domięśniowo lub podskórnie, 3 razy w tygodniu.
Ilość PLT oraz WBC obserwowano w 2. i w 4. miesiącu terapii u wszystkich pacjentów. Odnotowane spadki tych wartości morfologi obliczono na podstawie poziomu sprzed rozpoczęcia terapii oraz średniej wartości w czasie jej trwania.
W odpowiednich grupach IFN zanotowano średnie odchylenie (mean delta variations) PLT :
IFN LE – 23,9 +/- 12,7 %
IFN LI – 29,8 +/- 13,3 %
IFN RE – 30,3 +/- 12,7 %
Wachania iościowe PLT w odpowiednich grupach IFN (stan przed : stan podczas terapii) :
IFN LE – 182.694 +/- 51.242 : 138.347 +/- 42.314
IFN RE – 193.565 +/- 59.194 : 134.074 +/- 46.151
alfa 2a : 3 mln – 26,7 %, 5-6 mln – 29,2 %, 9-10 mln – 32,5 %
alfa 2b : 3 mln – 28,1 %, 5-6 mln – 28,5 %, 9-10 mln – 32,9 %
IFN LI – 179.921 +/- 53.810 : 125.063 +/- 41.032
W odpowiednich grupach IFN zanotowano średnie odchylenie WBC :
IFN LE – 25,2 +/- 21,8 %
IFN RE – 30,7 +/- 14,9 %
alfa 2a : 3 mln – 28,1, 5-6 mln – 32,6, 9-10 mln 33,0 %
alfa 2b : 3 mln – 29,2, 5-6 mln 32,3 , 9-10 mln 33,8 %
IFN LI – 32,4 +/- 15,7 %
Wachania iościowe WBC w odpowiednich grupach IFN (stan przed : stan podczas terapii) :
IFN LE – 6.099 +/- 1.620 : 4.441 +/- 1.247
IFN RE – 6.179 +/- 1.656 : 4.167 +/- 1.064
IFN LI – 5.958 +/- 1.783 : 3.947 +/- 1.189
Podsumowanie.
Nasze badanie pokazuje, że spadek wartości PLT oraz WBC miał miejsce wśród wszystkich badanych grup. Na obniżenie tych wartości nie miały bezpośredniego wpływu : wiek, płeć, etiologia choroby, sposób podawania leku, ani czas trwania leczenia.Głównym czynnikiem, który wpływała na niedobór WBC i PLT był rodzaj podawanego IFN. Nie znaleźliśmy znaczących różnic pomiędzy leczonymi INF RE alfa-2a i alfa-2b. Znaleźliśmy znaczące różnice pomiędzy pacjentami przyjmującymi różne dawki IFN, ale tylko u pacjentów leczonych 3 mln UI w porównaniu z tymi leczonymi w dawce 9 mln UI.
Najniższa toksyczność Interferonu leukocytarnego (IFN LE) może mieć kliniczne implikacje dla wyboru interferonu u pacjentów z niskim poziomem PLT i WBC przed rozpoczęciem terapii.
Wnioski sugerują zasadność przeprowadzenia kolejnych badań na większej liczbie pacjentów.
Źródło : Ital J Gastroenterol Hepatol 1997;29:441-7
Drugą pracę opublikowano w „Journal of Viral Hepatitis”. Traktowała ona temat powtórzenia terapii przeciwwirusowej za pomocą samego interferonu (monoterapia) oraz w terapii skojarzonej interferonu z rybawiryną.
Streszczenie poniżej.
Ribavirin and interferon-alfa combination therapy vs interferon-alfa alone in the retreatment of chronic hepatitis C: randomized clinical trial.
(Rybawiryna i interferon alfa w terapii kombinowanej vs Interfeon sam, w reterapii chronicznego zapalenia wątroby typu C: randomizowane badanie kliniczne.)
A.Bellobuono (1), L.Mondazzi (1), S.Tempini (1), E.Silini (2), F.Vicari (1) and G.Ideo (1)
(1)Crespi Division of Medicine and Centre for Liver Diseases, Niguarda Hospital, Milan and
(2)Department of Pathology, Policlinico S. Matteo, University of Pavia, Italy
48 pacjentów wciągniętych do badania od listopada 1994 do lipca 1995 z potwierdzonym klinicznie i histopatologicznie diagnozą – hepatitis C chronica. Przedział wieku 28-67 lat (średnia 47), 38 mężczyzn i 10 kobiet, wszyscy leczeni wcześniej w terapii skojarzonej IFN z RIB lub w monoterapii IFN (niektórzy – 9 osób – dwukrotnie już leczeni). 24 pacjentów miało podwyższone poziomy transaminaz w czasie terapii, co skłania przypuszczać, że nie odpowiedzieli oni wcale na przebyłe terapie (24 non-responders). Kolejnych 24 pacjentów miało zanotowaną normalizację biochemiczną podczas leczenia, ale wynik ich transaminaz podwyższył się wraz z zakończeniem leczenia (24 relapsers). Wszyscy pacjenci mieli podwyższony poziom AlAT, trzykrotnie oznaczony, w czasie 6 miesięcy poprzedzających obecne doświadczenie (min. 2 x wyższy od norm). Byli anty-HCV pozytywni.
Wykluczono jednocześnie u wszystkich pacjentów takie czynniki jak : hepatitis A i B, zakażenie cytomegalovirus (CMV), zakażenie wirusem Epstein-Barr-a (EBV), spożywanie alkoholu (pow. 40g/dzień), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH), pierwotną marskość żółciową, sklerotyzujące zapalenie przewodów żółciowych, polekowe uszkodzenie wątroby, niedobór alfa-antytrypsyny.
HCV RNA oznaczono w surowicy krwi u wszystkich pacjentów przed leczeniem, w czasie jego trwania oraz 6 miesięcy po zakończeniu badania klinicznego.
Pacjentów podzielono na 2 grupy po 24 pacjentów. Grupę 1. leczono samym IFN alfa (monoterapia), a grupę drugą IFN alfa w połączeniu z RIB (terapia skojarzona). Wszystkich leczono naturalnym leukocytarnym IFN alfa (Alfaferone firmy Alfa Wassermann, Bolonia, Włochy) (IFN LE) trzy razy w tygodniu w dawkach 3 mln UI (gdy waga ciała < 60 kg) i 6 mln UI (gdy waga ciała > 60 kg) przez 6 miesięcy, oraz w grupie leczonej w terapii skojarzonej – Rybawiryną (firmy Alfa Wassermann) 1000 mg/dzień w dwóch podzielonych dawkach dziennych.
IFN LE podawany był w dawce 6 mln UI u 21 zpośród 24 pacjentów (87,5%) leczonych samym interferonem (grupa 1.) i wśród 18 z 24 osób (75%) leczonych w terapii skojarzonej IFN LE z RIB (grupa 2.).
W grupie 1. (monoterapia IFN LE) uczestniczyło w badaniu 18 mężczyzn i 6 kobiet, średnia wieku to 47,5 +/- 9,8. Prawdopodobna droga eksmisji HCV w tej grupie, to : stosowanie dożylnie narkotyków – 2 os., transfuzja krwi – 4 os., niewiadoma przyczyna infekcji – 18 os. Podział na genotypy HCV : 1a – 2 os., 1b – 17 os., 2a – 3 os., 3a – 2 os. Średni poziom AlAT w tej grupie (przed rozpoczęciem terapii) 141 +/- 57. Histologia : małe zmiany – 8 os., średnie zmiany – 12 os., poważne zmiany – 1 os., marskość – 1 os.
W grupie 2. (terapia skojarzona) uczestniczyło w badaniu 20 mężczyzn i 4 kobiety, średnia wieku 45,7 +/- 10,1 lat. Prawdopodobna droga eksmisji HCV w tej grupie to : stosowanie dożylnie narkotyków – 1 os., transfuzja krwi – 3 os., partner sexualny – 1 os., ekspozycja zawodowa – 2 os., niewiadoma przyczyna – 17 os. Podział na genotypy HCV : 1a – 3 os., 1b – 12 os., 2a – 7 os., 2b – 1 os., 3a – 1 os. Histologia : małe zmiany – 12 osób, średnie zmiany – 7 os., poważne zmiany – 2 os., marskość – 2 osoby.
Pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu niepożądanych skutków ubocznych leków zostali odnotowani jako nieodpowiadający na terapię (non-responders).
Krótkotrwałą normalizację biochemiczną odnotowano u 17 z 24 osób w grupie 2. (70,8%) i u 7 z 24 pacjentów leczonych w grupie 1. (29,2 %). Stałą odpowiedź biochemiczną uzyskano tylko u 1 pacjenta leczonego w grupie 1. oraz u 6 pacjentów leczonych w grupie 2. Najwyższą liczbę stałych odpowiedzi biochemicznych odnotowano u tych, którzy w poprzednich terapiach nie odpowiedzieli na leczenie jako „relapsers” (nawrót choroby).
Krótkotrwałą odpowiex wirusologiczną odnotowano podczas trwania badania u 6 osób leczonych w grupie 1.(wszyscy poprzednio „relapser”) oraz u 8 pacjentów leczonych w grupie 2. (1 „non-responder” i 7 „relapsers” w poprzednich terapiach).
Stałą odpowiedź wirusologiczną uzyskano u 1 osoby w grupie 1. (poprzednio „relapser”) oraz u 5 osób w grupie 2. (1 „non-responder” i 4 „relapser”).
W przypadku trzech (12,5%) pacjentów leczonych w terapii skojarzonej przerwano leczenie z powodów niepożądanych skutków ubocznych leków (z powodu anemi i z powodu niestrawności u jednego, wybitnego zmęczenia u drugiego oraz zmęczenia,niestrawności i objawów lękowych u trzeciego pacjenta).
W grupie leczonych w terapii samym interferonem terapię przerwano u 2 pacjentów (jeden z powodu wykrycia cukrzycy insulinozależnej, a drugi z powodu znacznego przemęczenia).
Znaczące efekty uboczne leków zaobserwowano u 37,5% pacjentów. Odsetek ten jest wyższy niż doniesienia innych badaczy.
To badanie świadczy o większej efektywności stosowania reterapii skojarzonej u osób nieodpowiadających wcześniej na leczenie interferonem.
Źródło : Journal of Viral Hepatitis 1997.4,185-191
Reterapia skojarzona górą nad reterapią samym interferonem.
Próbowano też kontynuować terapię, która okazała się nieskuteczna, czy też musiała być przerwana z powodu skutków niepożądanych leków za pomocą Alfaferone.
Poniżej bardzo ciekawa praca z Uniwersytetu w Katanii.
Leucocyte interferon alfa retreatment for chronic hepatitis C patients previously intolerant to other interferons
(Leukocytarny interferon alfa w reterapii u pacjentów z hepatitis C, wcześniej nietolerujących inne interferony)
B.Cacopardo, F.Benanti, G.Brancati, F. Romano and A.Nunnari
Infectious Diseases Institute, University of Catania, Catania, Italy
Leczono 68 pacjentów interfeonem limfoblastyczny (IFN LY), w latach 1994-1995, średnia wieku 39 +/- 12 lat, 35 mężczyzn, 33 kobiet, w dawce 6 mln UI, trzy razy w tygodniu przez 12 miesięcy. Średni poziom AlAt 161 +/- 72, (prawdopodobna) przyczyna zakażenia HCV u tych pacjentów to : transfuzja krwi – 20 pacjentów (29%), poważny zabieg medyczny, operacja chirurgiczna – 18 pacjentów (26%), uzaleznienie od narkotyków – 18 osób (26%), niejasna przyczyna – 12 osób (19%). Wszyscy HCV RNA pozytywni, z genotypem 1b (ponad 90% przypadków HCV na Sycylii to genotyp 1b). Zmiany histopatologiczne w wątrobie : małe – 20 osób (30%), średnie 29 osób (42%), poważne 19 osób (28%). U pacjentów, u których odczuwane były poważne skutki uboczne leków, według parametrów ustanowionych przez WHO (World Health Organization) dla klasyfikacji toksycznego oddziaływania interferonów przerywano terapię IFN limfoblastoidalnym, aby po przerwie trwającej 4-6 tygodni poddać ich reterapii IFN leukocytarnym – LE IFN alfa (Alfaferone firmy Alfa Wassermann, Włochy) w tej samej dawce i przy takim samym czasie podawania.
Wśród trwających przy leczeniu IFN LY 34 pacjentów (z 68) miało odnotowaną odpowiedź biochemiczną, u 21 osób (31%) obserwowano kompletną odpowiedź wraz z negacją obecności HCV RNA w surowicy krwi. 18 (53%) z 34 pacjentów utrzymało odpowiedź biochemiczną po odstawieniu leków, 10 pacjentów uzyskalo stałą odpowiedź na zastosowaną terapię.
Podczas leczenia IFN LY odnotowano :
- leukopenie u 8 pacjentów (36%)
- trombocytopenie u 6 pacjentów (27%)
- nadczynność tarczycy u 4 osób (18%)
- niedoczynność tarczycy u 2 osób (9%)
- zaburzenia psychiczne u 2 osób (1 depresja i 1 zaburzenia urojeniowe) (9%)
U 10 pacjentów (z 68) odnotowano podwyższone miano przeciwciał autoimmunologicznych z poziomem ponad 1:640. U 5 pacjentów ANA, u 4 ASMA i u 1 AMA. Leczenie z tego powodu przerwano tylko u trzech pacjentów, w przypadku 7 kontynuowano.
22 pacjentów z hepatitis C, nie tolerujących poprzednie leczenie limfoblastyczny interferonem alfa (IFN LY) leczono więc interferonem leukocytarnym (IFN LE). 7 pacjentów (31%) przerwało terapię, 6 z powodu braku odpowiedzi, jeden (4,5%) z powodu leukopenii (niski poziom leukocytów). 15 pacjentów (68%) ukończyło 12-miesięczną terapię : wszyscy mieli normalizację (odpowiedź) biochemiczną, a 10 (45%) także zanik HCV RNA (kompletna odpowiedź).
Podczas trwania terapii z zastosowaniem leukocytarnego IFN – u pacjentów odnotowano łagodne skutki niepożądane leków w postaci gorączki, bóli głowy, biegunek.
Po zakończeniu terapii 11 pacjentów (50%) utrzymywało biochemiczną odpowiedź (długotrwała), siedmiu z nich (32%) było także negatywnymi pod kątem obecności HCV RNA.
Ostatnie (inne) studia dowodzą, że przy pojawieniu się niepożądanych skutków ubocznych podczas zastowania leczenia interferonem zmniejszenie (redukcja) dawki leków nie jest przydatna, szczególnie u pacjentów z genotypem 1b, wysokim poziomem wiremii i marskością wątroby.
W naszym doświadczeniu udowodniliśmy, że leukocytarny IFN może zostać zaproponowany, jako efektywny lek u pacjentów z nietolerancją do innego rodzaju IFN (LY IFN), terapia może zostać przywrócona tym lekiem w pełnej (przywróconej) dawce.
Źródło : Journal of Viral Hepatitis, 1998. 5,333-339
Interferon leukocytarny jest więc dośc dobrze tolerowany u tych pacjentów, którzy przerwane mieli terapie prowadzone innym rodzajem interferonu z powodu poważnych skutków ubocznych (niepożądanych) leków.
Interferon leukocytarny wydaje się być także dobrze tolerowany (a może „lepiej”, zamiast „dobrze”) u pacjentów, którzy mają skłonności do depresji i u których zachodzi obawa, że terapia może być przerwana u nich z powodu właśnie indukowania takich zmian przez interferon.
Poniżej „włoski dowód” na to, że IFN LE i pod tym względem jest tolerowany przez pacjentów najlepiej.
Interferon Alpha – Induced Depression in Chronic Hepatitis C Patients: Comparison between Different Types of Interferon Alpha
(Interferon alfa indukuje depresję u chorych na chroniczne hepatitis C pacjentów : porównanie pomiędzy różnymi rodzajami interferonów alfa)
M.Malaguarnera (1), I.Di Fazio (1), S.Restuccia (1), G.Pistone (1), L.Ferlito (1) and L.Rampello (2)
Institutes of :
(1) Internal Medicine and Geriatics, and
(2) Neurological Sciences, Universitety of Catania, Italy
Badania kliniczne dowodzą, że podawanie pacjentom chorym na hepatitis C interferonu alfa wywołuje wiele skutków niepożądanych, ubocznych, a pomiędzy nimi także powodować może poważne, ale odwracalne zmiany w centralnym systemie nerwowym (CNS) w tym depresję.
W badaniu oceniono efekt depresji w przypadku zastosowania 4 różnych rodzajów interferonu alfa (rekombinowanego IFN alfa 2a, rekombinowanego IFN alfa 2b,limfoblastycznego IFN alfa, leukocytarnego IFN alfa), podawanych w tych samych dawkach (3 razy w tygodniu , 3 mln jednostek, przez 6 miesięcy) w czterech jednolitych grupach chorych na chroniczne zapalenie wątroby typu C (96 chorych, 50 mężczyzn, 46 kobiety, po 24 chorych w 4 grupach). 18 nieleczonych pacjentów z hepatitis c stanowiło grupę kontrolną.
Depresję mierzono używając samoszacunkowej skali depresji Zung’a (SDS – w skali tej wartość poniżej 50 jest uznana za normę, od 50-59 jako łagodna depresja, od 60 – 69 średnia, powyżej 70 poważna) przed rozpoczęciem terapii IFN alfa oraz w 1. , 3. i 6. miesiącu leczenia. U wszystkich pacjentów oszacowano, za pomocą SDS, od łagodnej do średniej – depresję, ale nie zauważono poważnej depresji (SDS >70). Największą zwyżkę wartości w skali SDS obserwowano w pierwszym miesiącu terapii IFN, z postępującym spadkiem podczas wymienionych powyżej punktów kontrolnych. Rekombinowany IFN alfa 2a i limfoblastyczny IFN alfa powodowały wyższe zmiany w skali SDS, niż rekombinowany IFN alfa 2b oraz IFN leukocytarny. Tylko przy zastosowaniu leukocytarnego IFN wartości w skali SDS powróciły do wyjściowych w 6. miesiącu terapii, podczas ostatniego badania kontrolnego. IFN leukocytarny wykazał się największą tolerancją ze strony uczestniczonych w badaniu pacjentów odnośnie zmian depresyjnych od innych dostępnych w użyciu klinicznym IFN-ów.
Źródło : Neuropsychobiology 1998;37:93-97
Naturalny interferon alfa zastosowali w niskich dawkach u osób dializowanych z hepatitis C badacze włoscy pod przewodnictwem Antonio Benci. Udowodnili oni, że pomimo niskich dawek IFN LE, dobrze tolerowanych przez pacjentów dializowanych można uzyskać normalizację AlAT, a nawet stałą odpowiedź wirusologiczną. Badanie o tyle ważne, że prawie połowa osób dializowanych (wg różnych źródeł przedział od 30-60% w zależności od czasu stosowania hemodializy) jest zakażona wirusem HCV, który często uniemozliwia dokonanie przeszczepu nerki ze względu na stosowanie leków immunosupresyjnych po przeszczepie.
Streszczenie pracy poniżej.
Low-dose Leukocyte Interferon alfa Therapy in Dialysed Patients with Chronic Hepatitis C.
(Terapia z niskich dawek leukocytarnego interferonu alfa u pacjentów dializowanych z chronicznym zapaleniem wątroby typu C)
Antonio Benci (1), Marcello Caremani (1), Donatella Menchetti (1), Mauro Sasdelli (2) and Pia Bruna Giusti (2)
(1) Unita Operativa di Medicina Malattie Infettive (Unita Sanitaria Locale 23), Arezzo, Italy
(2) Unita Operativa di Nefrologia (Unita Sanitaria Locale 23), Arezzo, Italy
10 Pacjentów (4 mężczyzn i 6 kobiet, średnia wieku 38 lat) zaproszonych do badania z pobliskiego oddziału nefrologii, zostało poinformowanych o korzyściach i ryzyku, jakie może nieść za sobą terapia interferonowa w ich przypadku. Każda osoba przyjęta do doświadczenia potraktowana została interferonem leukocytarnym alfa w zmniejszonej dawce – 1 mln UI, trzy razy w tygodniu, podawanym w dniu, kiedy pacjent nie był dializowany, przez rok czasu.
U 2 pacjentów obserwowano normalizację AlAT w okresie 3 miesięcy leczenia, badania potwierdziły u nich stałą odpowiedź wirusologiczną (HCV RNA minus) w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kolejni 4 pacjenci z normalizacją AlAT podczas leczenia meli nawrót choroby (relapsed) w okresie 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. 2 pacjentów miało zaledwie częściową remisję w wartościach AlAT (redukcja conajmniej 50%). U 1 pacjenta leczenie przerwano, gdy po 6 miesiącach trwania nie było odpowiedzi. U 1 pacjenta przerwano terapię po dwóch miesiącach z powodu uporczywych skutków (gorączka i bóle stawów).
U czterech pacjentów, którzy mieli nawrót (relapsed) wdrożono do dalszej terapii, tym samym interferonem w dawce 3 mln UI, trzy razy w tygodniu, przez sześć miesięcy. Sześć miesięcy po zakończeniu tego leczenia jeden z nich miał unormalizowany poziom AlAT i uzyskał stałą odpowiedź wirusologiczną.
U pacjentów hemodializowanych skutki uboczne terapii nie są większe niż u pacjentów nie poddawanym dializom. Powtórzyliśmy terapię u naszych 4 pacjentów z nawrotem choroby (relapsed) w wyższej dawce, ponieważ dobrze reagowali oni na dawki niższe.
W naszym badaniu całkowity odsetek stałych odpowiedzi terapeutycznych wyniósł 30%, w tym 2 pacjentów wyleczonych zostało w dawce zmniejszonej do 1 mln UI, a jeden po podniesieniu dawki do 3 mln UI trzy razy w tygodniu. U pacjentów tych, co najważniejsze, można było podjąć decyzję o przeszczepieniu nerki, bez dalszych obaw o zastosowanie leków immunosupresyjnych po przeszczepie (przy jednoczesnym chronicznym zapaleniu wątroby typu C).
Pozytywny wynik tego badania sugeruje, że podobne powinny być kontynuowane u pacjentów hemodializowanych.
Źródło : Curr Med Res Opin 1998. 14: 141-144
