Diagnozowanie i leczenie zakażeń HCV

Prof. Dr hab. med. Waldemar Halota, dr hab. med. Malgorzata Pawłowska,
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM im. L. Rydygiera w Bydgoszczy,
Kierownik prof. dr hab. Waldemar Halota
Maj 2004 rok

STRESZCZENIE

Autorzy przedstawiają współczesny stan wiedzy na temat wirusowego zapalenia wątroby typu C. Omawiają epidemiologię zakażeń HCV. metody ich diagnozowania oraz historię naturalna choroby. Szczegółowo omówiono obowiązujące w Polsce i na świecie zasady ich leczenia. Interferon pegylowany w połączeniu z rybawiryną przyczynił się do wyraźnej poprawy jego skuteczności. W tym kontekście szczególnego znaczenia nabiera wykrywanie zakażeń HCV przed ich kliniczną manifestacją. Stąd tak ważna znajomość problemu przez lekarzy pierwszego kontaktu.

Wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) odkryty został w 1989 roku. Jest to wirus RNA, należący do rodziny Flaviviridae, rodzaju Hepacivirus. Wykazuje on powinowactwo do hepatocytów i komórek jednojądrowych krwi. Genom wirusa zawiera okoto 30% sekwencji wysoce zmiennych, co determinuje występowanie genotypów, podtypów i pseudotypów. Duża różnorodność genetyczna i wysoka zdolność mutacji stanowi główne utrudnienie dla przygotowania szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Na terenie Polski wykryto zakażenia różnymi genotypami, przy czym dominuje genotyp 1 (1).

Na istnienie wirusa innego, niż HAV i HBV wskazywały wcześniejsze obserwacje kliniczne i doświadczenia na zwierzętach. Z tego powodu do czasu wdrożenia testów diagnostycznych w kierunku HCV posługiwano się pojęciem hepatitis nie-A, nie-B (2). Wirusowe zapalenie wątroby typu C początkowo wyłącznie wiązano z przetoczeniami krwi. Po wprowadzeniu testów przesiewowych wśród krwiodawców ranga krwiolecznictwa w transmisji zakażeń HCV radykalnie zmalała. Wskazuje się obecnie, że w transmisji HCV dominują zakażenia szpitalne, będące konsekwencją zaniedbań w wykonywaniu procedur medycznych. Potwierdzają to nasze badania przeprowadzone wśród 654 chorych na przewlekle zapalenie wątroby typu C leczonych w latach 1991-2001. Wśród nich tylko 108 zgłaszało w wywiadzie przetoczenie krwi, większość poddawana była drobnym zabiegom medycznym. Z badań tych wynika, że liczba chorych kierowanych do leczenia szpitalnego systematycznie wzrasta (3).

Nie sposób ocenić jakie znaczenie dla szerzenia się tych zakażeń mają zabiegi wykonywane w gabinetach kosmetycznych i fryzjerskich oraz zabiegi niemedyczne takie jak tatuaż, czy „kolczykowanie”. Transmisja zakażeń HCV drogą wertykalną i seksualną występuje rzadko; są one łatwiejsze przywspółzakażeniu HSV typu 2 lub HIV (4).

Szacuje się, że obecnie na świecie 3% populacji jest zakażonych tym wirusem, przy czym najwyższe odsetki zakażeń, powyżej 10% występują w niektórych rejonach Afryki, Azji i Ameryki Południowej. W Polsce brakuje szerokich badań przesiewowych prowadzonych w przeciętnej populacji. WHO wskazuje, iż jest tu 1,5% zakażonych.

W Bydgoszczy w grupie 1.000 dzieci przyjętych kolejno do jednej z klinik dziecięcych oraz wśród 320 osób dorosłych chorych na cukrzycę wykryto 4% zakażonych HCV (3. 5, 6). Na podobne odsetki zakażeń wskazują wyniki badań niespełna 14.500 ochotników, które prowadzono równolegle w różnych polskich miastach. Wśród chorych badanych „na życzenie” przez Bielawskiego wykryto 1,9% zakażeń (7).

Na podstawie przybliżonych informacji retrospektywnych oszacowano, iż w Polsce liczba zakażonych HCV wynosi około 730 tyś. (8). Obiektywnego oszacowania liczby tych zakażeń nie ułatwia powszechnie wieloletni, bezobjawowy przebieg. Zakażenia te są najczęściej wykrywane przypadkowo lub w wyniku poszukiwania przyczyn podwyższonej aktywności aminotransferaz. Winny do tego skłaniać również wartości aminotransferaz tylko nieznacznie przekraczające referencyjne. Niekiedy pomimo zakażenia HCV brakuje wykładników biochemicznych choroby lub występują tylko okresowo.

Najwyższe odsetki zakażonych w Polsce (około 60%) występują wśród osób uzależnionych od środków odurzających przyjmowanych drogą dożylną, przy czym częstość wzrasta do 90%, gdy są oni równocześnie zakażeni HIV. Również hemodializowani należą do grupy wysokiego ryzyka tych zakażeń. Wśród nich stwierdza się od 30 do 60% zakażonych HCV.

Do wykrywania zakażeń HCV stosuje się powszechnie testy immunoenzymatyczne. Odznaczają się one obecnie wysoką czułością i swoistością, stąd rzadko dostarczają fałszywych wyników. Badania te polegają na poszukiwaniu swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko HCV w surowicy krwi osoby zakażonej. Należy pamiętać, że pojawiają się one po okresie zwanym „okienkiem serologicznym”, najczęściej w 3 miesiącu od zakażenia lub niekiedy znacznie później. Kolejnym ograniczeniem tych testów Jest niemożność odróżnienia zakażeń czynnych od przebytych, gdyż przeciwciała mogą utrzymywać się przez wiele lat po ustąpieniu zakażenia HCV. W efekcie służą one głównie do badań przesiewowych. Bardziej precyzyjną ocenę omawianego zakażenia umożliwia diagnostyka z wykorzystaniem polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR). Technika ta weszła na stałe do praktyki klinicznej. Przy jej pomocy ocenia się obecność materiału genetycznego (HCV-RNA) w surowicy krwi, komórkach jednojądrowych krwi obwodowej lub tkance wątrobowej, a też wielkość wiremii (ładunku). U niektórych chorych wyniki tych badań są dodatnie, mimo nieobecności przeciwciał anty-HCV w surowicy krwi.

Powszechnie uważa się, iż obiektywną ocenę zawansowania choroby umożliwiają wyniki badań morfologicznych. Patomorfolog ocenia w systemie punktowym zarówno odczyn zapalny (grading G 0-4), Jak i włóknienie (staging S 0-4 lub F 0-4). Wyniki tych badań mają szczególne znaczenie, gdyż zajmują ważne miejsce wśród kryteriów kwalifikacji do leczenia. Jawne przypadki ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C należą do niezwykle rzadkich. Niekiedy jedynym wykładnikiem choroby jest wzrost aktywności aminotransferaz.

Około 80% wszystkich zakażeń HCV prowadzi do przewlekłych zapaleń wątroby typu C. Szacuje się, że po około 20 latach od zakażenia u co piątego spośród tych chorych pojawią się objawy marskości wątroby (9). Alberti w 1998 roku wyróżnił trzy modele progresji choroby. Najczęściej marskość wątroby pojawiała się po okresie 15-30 lub więcej lat od zakażenia HCV. Obserwował on też rzadkie przypadki progresji do marskości wątroby w ciągu 5-10 lat.

Zgony wśród chorych na marskość wątroby etiologii HCV wynoszą od 2 do 5% rocznie (10). Poynard wykazał ścisłą zależność dynamiki choroby od wieku i czasu trwania zakażenia (11). Do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia szybkiej progresji wlóknienia wątrobowego wśród zakażonych HCV należą mężczyźni, osoby otyłe, a też nadużywające alkoholu, zakażeni dłużej niż 20 lat lub po skończeniu 50 roku życia oraz chorzy z zaawansowanym włóknieniem wątrobowym (od F2) lub pacjenci z długotrwale podwyższoną aktywnością AlAT (12, 13, 14).

W zasadzie wszyscy oni z wyjątkiem alkoholików powinni być kwalifikowani do terapii. Warunkiem kwalifikacji do leczenia tych ostatnich Jest udowodniony półroczny okres abstynencji. W ostatnim czasie wyłoniono grupę chorych tzw. „łatwych do leczenia”, do których zaliczono zakażonych genotypem 2 i 3 HCV.

W tych przypadkach, podobnie jak u chorych z krioglobulinemią typu mieszanego etiologii HCV i z marskością wątroby w okresie wyrównania nie obowiązują inne kryteria włączenia do terapii.

W Polsce są nimi :

  • obecność HCV-RNA w surowicy krwi,
  • podwyższenie aktywności aminotransferaz powyżej 1,5 wartości referencyjnych
  • włóknienie odpowiadające co najmniej 2 w 5-cio punktowej skali.

Kwalifikowani do leczenia są również chorzy, u których wykrywa się HCV-RNA w tkance wątrobowej i/lub mononuklearach krwi obwodowej przy jego braku w surowicy krwi, a też w przypadkach wznowy zakażenia po przeszczepieniu wątroby.

Reterapię z zastosowaniem interferonu pegylowanego i rybawiryny prowadzimy u chorych z nawrotem zakażenia, którzy wcześniej nie byli leczeni tą kombinacją leków. Powszechnie wskazuje się, że przypadki reterapii, pacjentów z zaburzeniami immunologicznymi, hemodializowanych, a też z marskością wątroby należą do tzw. „trudnych do leczenia”.

Rutynowo również leczymy pacjentów z zakażeniami mieszanymi HCV i HBV. W najbliższym czasie należy się spodziewać, iż dołączą do nich zakażeni HIV/HCV (8).

Problem kwalifikacji do leczenia jest bardziej złożony, gdyż ostatnio ważną przesłanką staje się umotywowane oczekiwanie pacjenta. W tym kontekście z wszech miar uzasadnione jest stanowisko Narodowego Instytutu Zdrowia USA, który na konferencji w 2002 roku uznał, iż „wszyscy pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są potencjalnymi kandydatami do terapii antywirusowej” (15).

Naturalna historia wirusowego zapalenia wątroby typu C przesądza o różnych celach terapii. Do najważniejszych należą zapobieganie marskości wątroby i jej powikłań oraz likwidacja źródeł zakażeń (4). Systematycznie poprawia się skuteczność leczenia przewlekłego zapalenia wątroby wywołanego przez HCV. Stało się to wyraźne po dołączeniu rybawiryny do interferonu alfa, początkowo stosowanego w monoterapii. Kolejnym krokiem w tym kierunku było zastosowanie interferonu pegylowanego.

Połączenie białek z glikolem polietylenowym, czyli tzw. pegylacja jest znaną metodą wydłużenia ich okresu półtrwania w krążeniu ustrojowym. W przypadku interferonu pozwoliło to na zwiększenie oddziaływania biologicznego tej cytokiny poprzez długotrwałe utrzymywanie stężenia leku na jednakowym poziomie. Poprawia to jego skuteczność terapeutyczną oraz hamuje dynamikę mutacji (16). W praktyce klinicznej dostępne są dwa takie preparaty : Pegintron firmy Schering-Plough oraz Pegasys firmy Roche. Mają one zbliżoną skuteczność, różniąc się wielkością łańcucha glikolu polietylenowego przyłączonego do interferonu.

Terapia skojarzona wirusowego zapalenia wątroby typu C pegylowanym interferonem alfa oraz rybawiryną stanowi obecnie standard leczenia na całym świecie oraz w Polsce (8). W przypadku dawkowania Pegintronu i rybawiryny dostosowanego do wagi ciała pacjenta, trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) wynosi 61%, w porównaniu do 47% w przypadku klasycznej terapii interferonem i rybawiryną (17). Ścisłe stosowanie się pacjenta do wymogów terapii stanowi bardzo ważny czynnik powodujący wzrost skuteczności terapii. W takim przypadku trwała odpowiedź wirusologiczna wynosi 72% (18).

Aby podkreślić postęp jaki dokonał się w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, należy podkreślić, że Jeszcze stosunkowo niedawno jego efektywność wynosiła kilka procent (19).

Wśród korzyści jakie niesie za sobą uzyskanie SVR można wymienić:

  • zmniejszenie ryzyka powstania pierwotnego raka wątroby,
  • zmniejszenie ryzyka powstania marskości lub niewydolności wątroby,
  • zwiększenie przeżywalności,
  • zmniejszenie zakaźności
  • polepszenie jakości życia pacjentów.

Czas leczenia pegylowanym interferonem i rybawiryną w przypadku genotypu 1,4,5,6 wynosi 48 tygodni. W przypadku zakażenia genotypem 2 lub 3 wynosi on 24 tygodnie. Jak wcześniej wspomniano na świecie wskazuje się, iż w tym ostatnim przypadku leczenie to powinno być prowadzone rutynowo, niezależnie od wskazań i kryteriów wczesnej skuteczności terapii.

Dawkowanie PegIFN alfa-2b w leczeniu kombinowanym wynosi 1,5 mcg/kg/tydzień, natomiast PegIFN alfa-2a 180 mcg/tydzień niezależnie od masy ciała. Rybawirynę podaje się codziennie w dawce zależnej od masy ciała, poniżej 75 kg -1000mg. powyżej 75 kg – 1200 mg (w dwóch dawkach podzielonych). Dopuszcza się stosowanie interferonu w monoterapii w przypadkach, gdy rybawiryną jest przeciwwskazana. Do nich należą chorzy dializowani (8).

Ważnym problemem klinicznym jest możliwość prognozowania skuteczności rozpoczętej terapii. W tym celu obecnie monitoruje się zachowanie wiremii HCV w pierwszych trzech miesiącach terapii. Wiremia HCV. która u nieleczonych znajduje się w stanie dynamicznej równowagi między szybkością replikacji, a kiirensem wirionów, po włączeniu leczenia ulega redukcji. Następuje to w ciągu pierwszych 8-9 godzin u prawie wszystkich leczonych interferonem alfa.

Ta wczesna odpowiedź terapeutyczna jest zależna od dawki leku, szybsza u chorych zakażonych genotypem 2 i 3. W ciągu 24-48 godzin krzywa wiremii obniża się wolniej, przechodząc w fazę II, stosunkowo stabilną. U pacjentów nie odpowiadających na leczenie przyjmuje ona wartości constans, nie przekraczając progu wykrywalności (cutoff). Wczesna odpowiedź wirusologiczna (EVR – earty viral response) oznacza zanik wiremii w surowicy krwi w 12 tygodniu leczenia. Przy wysokich wyjściowych wartościach zmniejszenie się jej w tym czasie o 2 log jest również dobrym prognostykiem skutecznej terapii pod warunkiem obniżenia się wiremii poniżej progu wykrywalności w 6 miesiącu leczenia.

U pozostałych pacjentów mamy prawo ją zakończyć ze względu na nieskuteczność. Szansę uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej (SVR – sustained viral response) w tych przypadkach wynoszą 1-2% (20. 21). Odstępstwem od tej zasady są przypadki zaawansowanego włóknienia wątroby, w których kryterium to nie ma zastosowania. U chorych leczonych interferonem pegylowanym z rybawiryną, u których wystąpiła wczesna odpowiedź wirusologiczna szansę uzyskania trwałej odpowiedzi szacuje się na około 80% (21).

Istotny wpływ na skuteczność leczenia ma „adherencja” pacjentów, przez którą rozumie się przyjęcie 80% zalecanych dawek obu leków w 80% okresie czasu przeznaczonego na kurację. Do takiej realizacji programu leczniczego przyczynia się również zwalczanie działań niepożądanych stosowanych leków. Wskazuje się, iż wśród chorych „adherentnych” z EVR sukces terapeutyczny dotyczy 75-80% pacjentów, podczas gdy wśród pozostałych jest niższy od 50% (22. 23). Z publikacji McHutchinsona wynika, że efekt terapii zależy od genotypu zakażającego. Po leczeniu Pegintronem i Rebetolem SVR osiągnęło 63% wśród zakażonych genotypem 1 i 94% w przypadku genotypu 2 (18).

W przypadkach reterapii z zastosowaniem interferonów pegylowanych w połączeniu z rybawiryną odpowiedź terapeutyczną obserwuje się u 20-25% leczonych (24). Wprowadzenie interferonów pegylowanych z rybawiryną stanowi znaczny postęp w terapii przewlekłych chorób wątroby wywołanych HCV. Znacznie lepsza efektywność leczenia oraz poprawa jakości życia pacjentów nie pociągnęły za sobą wzrostu działań niepożądanych. W rzeczywistości interferon pegylowany nie różni się w tym względzie od klasycznego. Nie wdając się w szczegóły należy stwierdzić, że tylko wyjątkowo działania niepożądane zmuszają do przerwania terapii.

Reasumując, strategicznym elementem zwalczania zakażeń HCV poza profilaktyką jest odpowiednio wczesne wykrycie zakażonych i dostęp do niezbędnej ilości leków dla chorych.

W tym kontekście szczególnego znaczenia nabiera znajomość historii naturalnej zakażenia HCV przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i ich współpraca z ośrodkami referencyjnymi.

Nie uda się wcześnie rozpoznać tych zakażeń jeśli nie będziemy ich szukać wśród ludzi pozornie zdrowych, zwłaszcza wśród grup wysokiego ryzyka. Jak wspomniano, szczególnie narażeni na ekspozycję HCV są często hospitalizowani, poddawani zabiegom z przerwaniem ciągłości tkanek też niemedycznym (narkomani, tatuowani itp.). Często sugeruje się, iż zakażeń należy poszukiwać też wśród pracowników ochrony zdrowia i kobiet ciężarnych. Rutynowo winno prowadzić się te badania u chorych z nawet nieznacznie podwyższonymi wartościami aminotransferaz. Niekiedy Jedynym objawem choroby wątroby jest osłabienie lub hepatomegalia. Trzeba pamiętać o możliwości pozawątrobowych manifestacji zakażeń HCV. Do nich należą dolegliwości typu reumatycznego (bóle stawów, mięśni), zaburzenia czucia lub skórno-mięśniowe (świąd, zespól suchości, zespół Raynauda), a też krioglobulinemia, czy jeszcze rzadziej zaburzenia psychiczne (4).

Piśmiennictwo :

  1. Halota W. Pawłowska M, Bulik F i wsp. Serotypy HCV w populacji polskiej. Hepatologia Polska 1998. 5(1): 3-7.
  2. Halota W. Pawłowska M. Zakażenia wirusami hepatotropowymi. Med Sci Rev Hepatologia 2001: 43-57.
  3. Halota W. Pawłowska M. Wirusowe zapalenia wątroby typu C – dominujący problem hepatologii. PrzegI Epid 2002, 56. supl. 4:46-50.
  4. Poynard T. Yuen MF. Ratziu Vi wsp. Wal hepatitis C. Lancet 2003, 362. 940-!: 2095-2100.
  5. Tyczyńska-Hoffmann B. Zakażenia HCV u dzieci i ich następstwa kliniczne. Praca doktorska. Bydgoszcz 1995.
  6. Polaszewska-Muszyńska M. Odpowiedź humoralna na szczepionkę rekombinowaną Engerix B u chorych na cukrzycę typu t. Praca doktorska, Bydgoszcz 1999.
  7. Bielawski K. Wiasiuk M. Truskolawska i wsp. HCV infection in Polano. Arch Med Res 2000, 31. 5: 532-5.
  8. Stanowisko grupy ekspertów w dziedzinie chorób zakaźnych dotyczące leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Medical Science Monitor. Voi 9. Supplement 6. December 2003.
  9. Buli M. Casado MA, Fosbrook L i wsp. Cost-effectiveness of combination therapy for naive patients with chronić hepatitis C. J Hepalol 2000. 33(4): 651-8.
  10. Afberti A, Chemeilo L. Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 1999, 31, suppl.1:17-24.
  11. Poynard T. Ratziu V. Chartotte F i wsp. Rates andrisk factors of liver fibrosis progression in patients with chronić hepatitis C. J Hepatol 2001,34(5): 730-739.
  12. Mathurin P. Moussalli J. Cadranef J.F. i wsp. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology 1998, 27: 868-72.
  13. Poynard T. Bedossa P. Opolon P i wsp. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronić hepatitis C: Lancet 1997. 349: 825-32.
  14. Yano M. Kumada H. Kage M i wsp. The long term pathological evolution of chronić hepatitis C. Hepatology 1996. 23:1334-40.
  15. Gross J. B. Hepatitis C treatment guidelines: indiwdualizing patient care. Evidence-Based Management of Hepatitis C: a clinician’s guide to pegylated interferons. 54th Annual AASLD, Boston 2003.
  16. Pawłowska M. Halota W. Postęp w leczeniu wzw C – interferon pegylowany. PrzegI. Epid 2001. 55. supl.3 : 169-173.
  17. Manns MP et al. Peginterferon alfa-2b plus ribawrin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronić hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001: 358:958-965.
  18. McHutchinson JG. i wsp. Adherence to combinalion therapy enhances sustained response in genotype-1 infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002. 123:1061-69.
  19. Combined data from McHutchison and Poynard: McHutchison JG. et al. N Engl J Med 1998: 339:1482-1492: Poynard T. et tal. Lancet 1998:352:1426-1432.
  20. Zeuzem S. Viral kinetics and evolution o HCVouasispecies during treatment. EASL Postgraduate Course. Istanbul Turkey. 2003: 68-76.
  21. Davis GL i wsp. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003. 38: 645-652.
  22. Russo MW. i wsp. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterofogy 2003. 124:1711-1719.
  23. Wong JB. Davis Gt McHutchinson J i wsp. Clinical implications of testing viral response during ribavirin and Peginterferon alfa-2b treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2003, 36. 4 (2 of 2). 281A
  24. Duncan M. Younossi Z. Treatment options for nonresponders and relapsers to initial therapy for hepatitis C. Cleve Clin J Med 2003. 70 suppl.4: 21-26.

Źródło : „Standardy Medyczne”, 2004, 1.