HEPATOTOKSYCZNOŚĆ LEKÓW

Nowiny Lekarskie 2004, 73, 1, 46-49
MARIAN GRZYMISŁAWSKI

Katedra i Klinika Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych
Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. K. Linke

Streszczenie

Hepatotoksyczne działanie leków jest przyczyną ponad połowy przypadków ostrej niewydolności komórki wątrobowej. Objawy te mogą występować zarówno w krótkim okresie po podaniu leku, jak i z opóźnieniem do kilku miesięcy. Niepożądane efekty wynikać mogą zarówno z zakłócenia biotransformacji wątrobowej, wywołania cholestazy wewnątrzwątrobowej, wpływu na procesy b-oksydacji, zakłócenia reakcji powiązanych z aktywnością cytochromu P450, aktywacji procesów apoptozy (m.in. poprzez czynnik martwicy guza TNFa), uwalniania toksycznych metabolitów wydalanych drogą żółci.

Biotransformacja leków zachodząca w wątrobie doprowadza do przejęcia znaczącej ich części z formy lipofilnej do formy hydrofilnej, co powoduje powstanie rozpuszczalnychw wodzie produktów, które są następnie wydalane z moczem lub żółcią.

Zjawisko biotransformacji zachodzące w narządzie jest ściśle związane z szlakami utleniania docierających do ustroju związków głównie z wykorzystaniem układu cytochromu P450. Jakkolwiek częstość występowania niepożądanych działań leków w odniesieniu do wątroby obserwuje się z częstością do 1 przypadku na 100000 pacjentów, to jednak należy zwrócić uwagę, że praktycznie 50% przypadków ostrej niewydolności wątroby jest spowodowane właśnie stosowaniem leków [1, 2]. Potencjalny mechanizm uszkodzenia komórki wątrobowej wyraża się z jednej strony uszkodzeniem systemu cytochromu P450 [3]. Zjawisko upośledzenia homeostazy komórkowej prowadzi także do zatarcia struktury włókien fibrynowych hepatocyta, co prowadzi do zniekształcenia błony komórkowej, dalej do niszczenia komórki.

W chorobach cholestatycznych z kolei upośledzenie lokalizacji filamentów aktynowych może być także przyczyną zaburzeń wydzielania żółci. System cytochromu P450, który w warunkach fizjologicznych jest odpowiedzialny za nadzorowanie wysokoenergetycznych reakcji oksydacyjnych może być także czynnikiem powstawania szkodliwych reaktywnych form tlenowych. Związki te wędrując do powierzchni komórki mogą być czynnikiem stymulującym cytolityczne działanie komórek T, zarówno samych komórek, jak i uwalnianianych cytokin.

Z kolei aktywacja receptorów czynnika martwicy guza (TNFa) lub FAS może być czynnikiem prowadzącym do wyzwalania aktywności kaspaz wewnątrzkomórkowych, prowadząc do utraty chromatyny jądrowej i w konsekwencji programowanej śmierci komórki. Osobnym zagadnieniem jest możliwość hamowania czynności mitochondriów przez niektóre leki zarówno na drodze b-oksydacji jak i układ enzymów oddechowych [4].Wolne kwasy tłuszczowe nie poddawane metabolizmowi jak i brak odpowiedniej aktywności procesów tlenowych, niedobór tlenu mogą być czynnikiem prowadzącym do narastania stężenia mleczanów i reaktywnych form tlenowych, co w konsekwencji doprowadza także do uszkodzenia DNA w mitochondriach. To zjawisko jest charakterystyczne, np. dla działania tetracykliny czy aspiryny. Dodatkową drogą prowadzącą do ujawnienia uszkodzenia hepatocyta może być także gromadzenie triacylogliceroli wewnątrz hepatocytów. Stłuszczeniowe zapalenie wątroby (steatohepatitis), jest zwykle powiązane z nadużyciem alkoholu, ale także może być wynikiem stosowania różnych leków. Także pozostałe komórki występujące w wątrobie mogą zostać uszkodzone przez leki. Dotyczy to np. komórek gwiaździstych, makrofagów czy komórek Kupfera.

Toksyczne działanie leków wyraża się aktywacją uwalniania cytokin, które mogą nasilać uszkodzenie, a także zwiększać włóknienie czy tworzyć ziarniniaki. Niekiedy, szczególnie w odniesieniu do leków hormonalnych, obserwuje się zjawisko upośledzenia różnicowania komórek wątrobowych w kierunku powstawania łagodnych gruczolaków czy wręcz raka wątroby [5].

Szczególnie dramatyczną formą uszkodzenia wątroby są reakcje o typie idiosynkrazji prowadzące do występowania martwicy i apoptozy hepatocytów [6]. Zazwyczaj objawy stanu zapalnego wątroby wynikające z ekspozycji na lek występują w ciągu kilku dni,a nawet tygodni, po pierwszej ekspozycji ustroju na działanie preparatu.

Osobne znaczenie wydają się mieć leki z grupy pochodnych sulfonowych, które mogą wywoływać występowanie gorączki, wysypki czy eozynofilii (dotyczy to np. fenytoiny, halotanu). Dominującym objawem uszkodzenia wątroby są zwykle cechy cholestazy. Obserwuje się też uszkodzenie wydzielania żółci zarówno poprzez nabłonek wyściełający przewody żółciowe, jak i drogi wewnątrzwątrobowe.

Szczególnym lekiem prezentującym bardzo nasilone cechy uszkodzenia hepatocytu jest paracetamol. Toksyczność wynikająca z niepożądanego działania tego preparatu wyraża się ostrym upośledzeniem czynności wątroby odpowiedzialnym za ok. 40% wszystkich przypadków hepatotoksycznych działań leków wymagających hospitalizacji [7, 8].

Działanie hepatotoksyczne prezentują antybiotyki przeciwgrzybicze, wśród których szczególną rolę przypisuje się flukonazalowi (diflucan). U 5-7% populacji pacjentów otrzymujących flukonazol obserwuje się przemijający, niewielki wzrost stężenia aminotransferaz (AspAT, AlAT), a także fosfatazy alkalicznej oraz gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP), podobnie jak bilirubiny. Zazwyczaj po zakończeniu terapii cechy hepatotoksyczności ustępują. Ciężkie uszkodzenia wątroby towarzyszące stosowaniu tego leku występują rzadko, a wyrażają się możliwością występowania martwicy, cech zapalenia wątroby, cholestazy, a nawet gwałtownie narastającej niewydolości komórki wątrobowej.

Działanie hepatotoksyczne prezentuje też ketokonazol (nizoral), który powoduje przejściowy wzrost AspAT, AlAT i fosfatazy alkaicznej. Zwykle cechy uszkodzenia wątroby mają charakter przemijający, jakkolwiek donosi się także (rzadko) o ciężkim uszkodzeniu narządu, prowadzącym nawet do śmierci. Zwykle czynnikiem ostrzegawczym, poza patologicznymi zmianami wartości prób laboratoryjnych jest zmęczenie, brak apetytu, nudności, wymioty, żółtaczka, ciemny mocz i odbarwienie stolca. Objawy te mają charakter ostrzegawczy i pacjentów stosujących preparaty przeciwgrzybicze należy na nie uczulić.

Rzadko hepatotoksyczność prezentują makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna), jakkolwiek objawy o niewielkim nasileniu mogą występować do 10 dni po zakończeniu kuracji, albo w przypadku terapii powtarzanej. W opinii niektórych klinicystów mimo wszystko powinno się unikać stosowania preparatów erytromycyny u pacjentów z cechami zapalenia wątroby w wywiadzie, szczególnie powiązanego z jednoczasowym stosowaniem tego leku [9].

Antybiotyki z grupy penicylin prezentują, jako wyraz hepatotoksyczności, przemijające wzrosty stężenia AspAT, AlAT i LDH, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny (także w przypadku podania parenteralnego). Odwracalne cechy zapalenia wątroby charakteryzujące się występowaniem nudności, wymiotów i powiększoną, tkliwą wątrobą, z występującą niewielką tendencją do martwicy komórek wątrobowych, ale bez cholestazy, opisuje się także w odniesieniu do karbencyliny. Natomiast penicyliny oporne na działanie penicylinazy takie jak dikloksacylina, kloksacylina, głównie prezentują cechy nadwrażliwości, która najczęściej odnosi się do pacjentów otrzymujących oksacylinę dożylnie. Cechy hepatotoksyczności w odniesieniu do tych leków wyrażają się występowaniem zapalenia wątroby, śródwątrobowej cholestazy. Wyraża się to wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej AlAT, AspAT i dehydrogenazy mleczanowej (LDH) z towarzyszącą gorączką, jadłowstrętem, nudnościami, wymiotami, powiększeniem wątroby, eozynofilią i wysypką. Należy podkreślić, że cechy hepatotoksyczności mogą występować od 2-24 dni od początku terapii.

Tetracykliny prezentują także działanie hepatotoksyczne, głównie wyrażające się tendencją do stłuszczenia wątroby, bez cech martwicy lub odczynu zapalnego, jakkolwiek niekiedy połączone z zapaleniem trzustki. Najczęściej objawy te występują w przypadku stosowania dużych dawek tetracyklin dożylnie, w dawce większej niż 2g/dzień.

Wśród leków o działaniu przeciwzapalnym pewne cechy hepatotoksyczności przypisuje się nitrofurantoinie, jakkolwiek zwykle jest to zjawisko odwracalne i przerwanie stosowania leku zazwyczaj doprowadza do powrotu do prawidłowych wartości enzymów wątrobowych, z jednoczesnym ustępowaniem gorączki, eozynofilii czy hepatomegalii.

Znane są także liczne doniesienia wskazujące na możliwość uszkodzenia wątroby towarzyszące terapii z wykorzystaniem preparatów tuberkulostatycznych, np. izoniazydu [10, 11].

Znaczący wpływ hepatotoksyczny przypisuje się lekom immunologicznym. W odniesieniu do interferonu podkreśla się, że wzrost stężenia AspAT, AlAT obserwuje się u 10-50% populacji pacjentów otrzymujących interferon a, jakkolwiek objawy te zależne są od wielkości dawki. Znane jest także zjawisko wzrostu stężenia dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy [12]. Warto podkreślić, że u niektórych pacjentów z przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby z nadkażeniem wirusem C, występuje ryzyko ciężkiego zaostrzenia choroby już na początku włączenia terapii interferonem. U tych pacjentów obserwuje się wyraźnie wzrost AspAT, AlAT, bilirubiny, gammaglobulin, a także stężenia mocznika z narastającą żółtaczką, cechami śpiączki wątrobowej [13, 14 ]. Zwykle przerwanie interferonoterapii i włączenie kortykosteroidów oraz azatiopryny pozwala na uniknięcie niezwykle groźnego powikłania.

Szeroko stosowany immunosupresant, jakim jest 6-merkaptopuryna, zarówno stosowany w monoterapii jak i w połączeniu z kortykosteroidami, może powodować ujawnienie toksycznego uszkodzenia komórki wątrobowej. Wyraża się to szybkim narastaniem żółtaczki i cech cholestazy, ale także retencją płynów w organizmie (wodobrzusza), encefalopatią, jak i wysokimi wartościami wątrobowych enzymów osoczowych, z postępującą martwicą wątroby i odczynem włóknistym o znacznym nasileniu. U pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę należy bardzo dokładnie i często, przynajmniej na początku terapii, kontrolować czynność wątroby bowiem cechy uszkodzenia narządu mogą występować przy każdej dawce, a ich częstość wzrasta, kiedy poziom dawki przekracza 2,5 mg/kg masy ciała/dzień. Zwykle cechy defektu wątrobowego obserwowane są po 1-2 miesiącach od włączenia merkaptopuryny, jednak opisuje się także możliwość występowania hepatotoksyczności już w ciągu drugiego tygodnia, od momentu włączenia leków.

Stosowanie metotreksatu także powiązane jest z występowaniem ryzyka ostrego lub przewlekłego uszkodzenia wątroby. Wyraża się to wzrostem stężenia enzymów wątrobowych (aminotransferaz) już 1-3 dni po początkowej dawce leku, włóknienia czy wręcz marskości wątroby. Dotyczy to szczególnie długoterminowej terapii z wykorzystaniem metotreksatu.

Lekiem stosowanym w onkologii jest też tioguanina, która również ujawnia działanie uszkadzające wątrobę. Zwykle obserwuje się podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, ale także gorączkę, stany zapalne górnych dróg oddechowych, żółtaczkę, nudności, wymioty i objawy infekcji, łącznie z występowaniem krwawień z różnych źródeł, niedokrwistość.

Innym lekiem o szerokim zastosowaniu jest amiodaron i jego pochodne szczególnie w leczeniu arytmii, ekstrasystolii komorowych. Nieprawidłowa czynność wątroby występuje u 3-20% pacjentów otrzymujących amiodaron z możliwością ciężkiego uszkodzenia wątroby z cholestazą a nawet martwicą komórki wątrobowej i marskością. Wśród objawów laboratoryjnych wymienić należy wzrost stężeń AspAT, AlAT, GGTP, fosfatazy alkalicznej.

Lekiem antyarytmicznym jest też propafenon, który także prezentuje działanie uszkadzające wątrobę. Dotyczy to zarówno możliwości występowania cholestazy, jak i martwicy komórki wątrobowej, ze wzrostem AspAT, AlAT i fosfatazy alkaicznej.

Jeden z najpopularniejszych preparatów blokujących przewodnictwo kanału wapniowego jest werapamil. Przemijający wzrost stężenia AspAT, AlAT, ale bez towarzyszącego wzrostu fosfatazy alkalicznej i bilirubiny jest opisywany jako wyraz nadwrażliwości i hepatotoksyczności przy zastosowaniu doustnym werapamilu. Zwykle wartości AspAT, AlAT wracają do prawidłowych, nawet przy utrzymaniu ciągłości terapii z wykorzystaniem werapamilu.

Kolejne leki o szerokim zastosowaniu przy leczeniu schorzeń układu krążenia, to statyny. Objawy hepatotoksyczności opisywano w odniesieniu do lowastatyny, jak i atorwastatyny. Większa możliwość obserwowania tych powikłań jest u chorych z rodzinną hipercholesterolemią [15]. Uważa się, że znaczny wzrost, przekraczający 3-krotnie górne granice norm stężeń aminotransferaz (szczególnie AlAT) jest obserwowany u 2% pacjentów otrzymujących lowastatynę przez okres przynajmniej 1 roku. Sugeruje się wówczas przerwanie kuracji, jakkolwiek objawy te dotyczą mniej niż 1,5% pacjentów otrzymujących lek. Mimo, że do tej pory mechanizm powstawania zjawiska, wzrostu stężenia AlAT, AspAT u chorych otrzymujących lowastatynę nie został do końca wyjaśniony istnieje szereg dowodów wskazujących, że efekt ten jest uzależniony od wielkości otrzymywanej dawki i raczej ma działanie uszkadzające samą komórkę hepatocyta niż działanie cholestatyczne.

Ciężkie objawy uszkodzenia wątroby, takie jak żółtaczka, zapalenie wątroby, martwica komórki wątrobowej opisuje się u pacjentów otrzymujących diklofenak. Jeżeli pojawiają się cechy zaburzonej czynności wątroby należy przerwać stosowanie tego preparatu. Nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych występują u ok. 15% pacjentów leczonych diklofenakiem. Wartością nakazującą przerwanie stosowania leku jest poziom stężenia aminotransferaz przekraczający 3-krotnie górną granicę normy (ok. 2% populacji pacjentów otrzymujących lek). Pierwszym objawem poprzedzającym wszystkie inne cechy kliniczne hepatotoksyczności w przypadku diklofenaku jest podwyższenie wartości aminotransferaz, szczególnie alaninowej. Zaledwie u 2-6% chorych ze znacznym wzrostem stężenia AlAT, występuje żółtaczka.

Cechy ostrej odwracalnej hepatotoksyczności towarzyszą stosowaniu salicylanów, szczególnie u pacjentów z aktywnymi schorzeniami autoimmunologicznymi i już istniejącym ryzykiem uszkodzenia wątroby. U tych chorych konieczne jest monitorowanie czynności wątroby, bowiem mimo, że hepatotoksyczność w przebiegu leczenia salicylanami ma charakter łagodny, to istnieje ryzyko ciężkiego uszkodzenia narządu, encefalopatii, a nawet śmierci. Zaleca się przerwanie terapii salicylanami u pacjentów prezentujących cechy hepatotoksyczności, ale istnieje także możliwość redukcji dawki, gdy poziom salicylanów w surowicy przekracza 250 mg/ml. Objawy te występują zwykle po 4 tyg. od początku terapii i zależne są od stężenia salicylanów w krwi. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest poznany.

Lekiem, któremu przypisuje się szczególne działanie uszkadzające wątrobę jest acetoaminofen (paracetamol) [16].Po zastosowaniu preparatu może występować martwica wątroby, szczególnie u pacjentów u których czas półtrwania acetoaminofenu przekracza 4 godziny, niekiedy z rozwijającą się śpiączką wątrobową. Cechy upośledzonej czynności wątroby zdarzają się szczególnie często u przewlekłych alkoholików, po przedawkowaniu aminocetafenu. Wśród objawów laboratoryjnych dominuje wzrost stężenia bilirubiny, żółtaczka, rozwijająca się w ciągu 2-6 dni po spożyciu preparatu.

Z leków szeroko stosowanych, także jako leki OTC, a więc wydawane bez recepty, także ranitydyna (hamująca wydzielanie kwasu żołądkowego), prowadzi także do wzrostu AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej, bilirubiny oraz GGTP. Objawy te są przemijające, ale mogą prowadzić do zapalenia wątroby.

Lekiem o szerokim zastosowaniu jest azatioprin. Hepatotoksyczność tego preparatu wyraża się wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej, bilirubiny i/lub stężń aminotransferaz. Należy podkreślić, że cechy uszkodzenia wątroby występują u mniej niż 1% pacjentów, którzy otrzymują azatioprinę w sposób przewlekły. U chorych po transplantacji, np. nerek, objawy te występują częściej, zwykle 6 miesięcy od transplantacji, jakkolwiek mają charakter odwracalny po przerwaniu stosowania preparatu.

Z praktycznego punktu widzenia szczególne znaczenie ma fakt, że niepożądane działania leków są trudne do diagnozowania. Należy w związku z tym pamiętać o możliwości takich powikłań u pacjentów z obserwowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Prawidłowe podejście do diagnozowania tych stanów składa się z dokładnie zebranego wywiadu (badania podmiotowego dotyczące m.in. stosowanych przez pacjenta poprzednio leków, leków kupowanych bez recepty, stosowania medycyny alternatywnej, preparatów ziołowych) [17, 18].

Leczenie hepatotoksycznego wpływu leków sprowadza się zasadniczo do natychmiastowego zaprzestania terapii każdym z podejrzanych preparatów. W przypadku występowania reakcji alergicznych istnieje konieczność stosowania kortykosteroidów. Sugeruje się także, że w przypadku uszkodzenia cholestatycznego korzystny efekt leczniczy uzyskuje się stosując preparaty kwasu ursodeoksycholowego, jakkolwiek wymaga to dalszych obserwacji.

Z wyjątkiem N-acetylocysteiny (zatrucie paracetamolem) brak jak dotąd specyficznych środków odtruwających w przypadku hepatotoksycznego działania leków. Co więcej, jeżeli pacjent prezentuje cechy upośledzenia homestazy lub cechy encefalopatii wątrobowej istnieje konieczność natychmiastowego transportu pacjenta do wyspecjalizowanych ośrodków.

Obserwacje prowadzone przez liczne ośrodki wykazują, że chorzy z przewlekłym zapaleniem wątroby w przebiegu infekcji wirusem C wydają się prezentować większe ryzyko występowania zatorowych powikłań po transplantacji szpiku.

Z kolei chorzy zakażeni wirusem HIV prezentują zwiększone ryzyko objawów hepatotoksycznych, jeżeli występuje u nich dodatkowe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Zalecanym działaniem terapeutycznym jest szczegółowe monitorowanie leczonych, u których występuje przewlekłe uszkodzenie wątroby.

Warto zwrócić uwagę, że u pacjentów z marskością wątroby istnieje także ryzyko uszkodzenia nerek przy współistniejącej terapii. Ma to szczególne znaczenie, że ostatnie doniesienia sugerują, że praktycznie zaledwie kilka procent wątrobowych efektów niepożądanych jest diagnozowanych.

Piśmiennictwo

  1. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA, 1998, 279, 1200-1205.
  2. Lasser Karen E., Allen Paul D., Woolhandler Stefiie J., Wolfe Sidney M., Bor David H.: Timing of New Black Box Warnings and Withdrawals for Prescription Medications. JAMA, 2002, 287, 2215-2220.
  3. Hunt C.M., Westerkam W.R., Stave G.M.: Effect of age and gender on activity of human hepatic CYP3A. Biochem. Pharmacol., 1992, 44, 275-283.
  4. Krahenbuhl S.: Mitochondria: important target for drug toxicity? Journal of Hepatology, 34 (2001), 334-336.
  5. Sorgo C., Clinard F., Ouazir K., et al.: Incidence of druginduced hepatic injuries; a French population-based study. Hepatology, 2002, 36, 451-455.
  6. Reed J.C.: Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery. Trends Mol. Med., 2001, 7, 314-319.
  7. Angell M., Kassirer J.P.: Alternative medicine- the risks of untested and unregulated remedies. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 839-841.
  8. Bissell D.M., Gores G.J., Laskin D.L., Hoofnagle J.H.: Druginduced liver injury: mechanisms and test systems. Hepatology, 2001, 33, 1009-1013.
  9. Jaeschke Hartmut, Gores Gregory J., Cederbaum Arthur I., Hinson Jack A., Pessayre Dominique and Lemasters John J.: Mehanisms of Hepatoxicity. Toxicological Sciences 65, 166-176 (2000).
  10. Nolan Charles M., Goldberg Stefan V., Buskin Susan F. Hepatotoxicity Associated With Isoniazid Preventive Therapy. JAMA, 1999, 281, 1014-1018.
  11. Reinus J.F., Persky S., Burkiewicz J.S., Quan D., Bass N.M., Davern T.J. : Severe liver injury after treatment with the leukotriene receptor antagonist zafirlukast. Annals of Internal Medicine, vol. 133, nr 12, 2000, 964-968
  12. Garibaldi R.A., Drusin R.E., Ferebee S.H., Gregg M.B.: Isoniazid associated hepatitis: report of an outbreak. Am. Rev. Respir. Dis., 1972, 106, 357-365.
  13. Strasser S.I., Myerson D., Spurgeon C.L., et al.: Hepatitis C virus infection and bone marrow transplantation: a cohort study with 10-year follow-up. Hepatology, 1999, 29, 1893-1899.
  14. Sulkovski Mark S., Thomas David L., Chaisson Richard E., Moore Richard D.: Hepatotoxicity Associated With Antiretroviral Therapy in Adults Infected With Human Immunodeficiency Virus and the Role of Hepatitis C or B Virus Infection. JAMA, 2000, 283, 74-80.
  15. Sreenarasimhaiah J., Shiels P., Lisker-Melman M.: Multirogan failure induced by atorvastatin. Am. J. Med., 2002, 113, 348-349.
  16. Schmidt L.E., Dalhoff K., Poulsen H.E.: Acute versus chronic alcohol consumption in acetaminophen – induced hepatotoxicity. Hepatology, 2002, 35, 876-882.
  17. Chitturi S., Farrell G.C.: Herbal hepatoxicity: an expanding but poorly defined problem. J. Gastroenterol. Hepatol., 2000,10, 1093-1099.
  18. Shivakumar Xhitturi and Geoffrey C. Farrell: Herbal hepatotoxicity: An expanding but poorly defined problem. Journal of Gastroenterology and Hepatology, (2000) 15, 1093-1099.

Lista leków hepatotoksycznych wymienionych w powyższym materiale :

  • acetoaminofen (paracetamol)
  • antybiotyki przeciwgrzybicze [flukonazal (diflucan), ketokonazol (nizoral)]
  • makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna)
  • antybiotyki z grupy penicylin (karbencylina, dikloksacylina, kloksacylina, oksacylina)
  • tetracykliny
  • nitrofurantoina
  • preparaty tuberkulostatyczne (np. izoniazyd)
  • leki immunologiczne (np.interferon)
  • immunosupresanty (6-merkaptopuryna, merkaptopuryna)
  • metotreksat
  • tioguanina
  • amiodaron
  • propafenon
  • werapamil
  • statyny (lowastatyna, atorwastatyna)
  • diklofenak
  • salicylany
  • ranitydyna
  • azatioprin