WSPÓŁCZESNE TRENDY I PIERWSZE DOŚWIADCZENIA KLINICZNE W TERAPII PRZEWLEKŁEGO WIRUSOWEGO ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C U DZIECI Z ZASTOSOWANIEM PEGYLOWANEGO INTERFERONU ALFA I RYBAWIRYNY

Wojciech Służewski, Iwona Mozer-Lisewska, Magdalena Figlerowicz, Arleta Kowala-Piaskowska, Monika Służewska

Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej
Wydział Lekarski I AM w Poznaniu
Kierownik Kliniki: Wojciech służewski

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C stanowi obecnie wiodący problem kliniczno-terapeutyczny w hepatologii zakaźnej pediatrycznej. Autorzy analizują wyniki najnowszych badań w zakresie terapii skojarzonej pwzw C z zastosowaniem pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny oraz analizują wskazania do podjęcia tego typu terapii u dzieci i młodzieży.

Począwszy od końca lat 90-tych w pediatrycznej hepatologii zakaźnej obserwowano zjawisko stopniowego zmniejszania się liczby chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B oraz pojawienie się szybko narastającej liczby przypadków przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzwC). Profil dzieci zakażonych wirusem C zapalenia wątroby (HCV) obejmował głównie chorych onkologicznie oraz zakażonych wertykalnie (1-4).

Niewielka liczba chorych pediatrycznych rozproszonych w wielu ośrodkach oraz szereg elementów klinicznych m.in. rzadko występujące objawy ostrego zapalenia wątroby, dobry stan ogólny dzieci z pwzw C, brak dłuższej niż kilkuletnia retrospekcji, był przyczyną trudności w ocenie dynamiki choroby u dzieci oraz jej ewolucji klinicznej i histopatologicznej. Pomimo pojawienia się kilku prac w oparciu o niewielką liczbę przypadków, podkreślających łagodny przebieg pwzw C u dzieci, a tym samym poddających w wątpliwość celowość podejmowania leczenia w tej grupie wiekowej, takie próby były jednak podejmowane w wielu ośrodkach krajowych i zagranicznych. Stanowiły one podstawę do dalszego dynamicznego rozwoju doświadczenia kliniczno-terapeutycznego w zakresie pwzw C u dzieci (5,6).

Początkowo prowadzono leczenie z zastosowaniem interferonu alfa (INF) w monoterapii wg schematu 3 MU podskórnie 3x w tygodniu przez 6, a potem 12 miesięcy.

Uzyskane wyniki, podobnie jak w grupie chorych dorosłych, nie budziły entuzjazmu z uwagi na niski odsetek chorych z trwałą odpowiedzią wirusologiczną (SVR) wynoszącą w przypadku genotypu 1 około 20% (7,8).

W następnych latach, wobec doniesień opartych na obserwacjach dorosłych z pwzw C, o nieporównywalnie lepszych efektach leczenia przy zastosowaniu terapii skojarzonej (INF alfa+rybawiryna), szereg ośrodków pediatrycznych w oparciu o tzw. ekstrapolację wyników, za zgodą odpowiednich Komisji Bioetycznych, podjęło tego typu terapię u dzieci, pomimo braku badań klinicznych w tej grupie wiekowej. Wyniki leczenia były niewspółmiernie lepsze i odsetek SVR wynosi około 50% (2,9). Jednak z uwagi na wspomniane wyżej uwarunkowania liczba prowadzonych terapii w grupie pediatrycznej była stosunkowo niewielka i ograniczona głównie do ośrodków klinicznych.

Dopiero w końcu 2004r. ten model leczenia (interferon alfa + rybawiryna) został zatwierdzony w USA do stosowania u dzieci z pwzw C powyżej 3 r.ż. i przypuszczalnie w najbliższy czasie zostanie zarejestrowany w krajach Unii Europejskiej.

W miarę upływu lat i związanego z tym narastania liczby chorych pediatrycznych z pwzw C zaczęły pojawiać się większe opracowania dotyczące ewolucji klinicznej i histopatologicznej pwzw C u dzieci. Zaczynały one stanowić podstawę do próby odpowiedzi na jedno z najbardziej nartujących klinicystów pytań: czy przebieg pwzw C u dzieci charakteryzuje się odmienną dynamiką w porównaniu z grupą dorosłych?

Jeśli przyjąć – wg niektórych doniesień – że pwzw C do 18 r.ż ma łagodny, prawie bezobjawowy przebieg z minimalnymi zmianami zapalnymi w obrazie histopatologicznym wątroby, to następne pytanie dotyczy zasadności podejmowania leczenia u dzieci i młodzieży przed osiągnięciem wieku dorosłego.

Taki wniosek można było wyciągnąć m.in. na podstawie pracy Vogt`a i wsp. z 1999r. dot. obserwacji dzieci z pwzw C zakażonych w trakcie operacji kardiochirurgicznych w okresie przed wprowadzeniem badań wirusologicznych u dawców krwi. W przedstawionej pracy na 17 pacjentów, u których wykonano biopsję wątroby, w 1 przypadku stwierdzono histopatologiczne wykładniki marskości (10).

Bardzo szybko jednak dalsze doniesienia wykazały szereg przypadków marskości wątroby u dzieci z pwzw C, w tym również o ciężkim przebiegu, głównie w grupie chorych zakażonych wertykalnie.

Casiraghi i wsp. w grupie 16 pacjentów zakażonych poprzez transfuzje krwi w okresie noworodkowym po 20 latach obserwacji cechy marskości wątroby stwierdzili u 2 chorych (18,2%) (11).
Castellino i wsp.w badaniach znacznie większej grupy chorych (n=60) wykazali zmiany histopatologiczne miąższu wątroby o typie marskości u 13,6% i średnio zaawansowane u dalszych 35,6% chorych zakażonych HCV w wieku dziecięcym w przebiegu terapii onkologicznej (12).

Wyniki te pozwalają stwierdzić, że przebieg zakażenia HCV i progresja zmian chorobowych w miąższu wątroby u dzieci jest porównywalna z obserwowanymi u dorosłych. Na podstawie tych najbardziej aktualnych badań wydaje się dzisiaj pewne, że pwzw C może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby u dzieci prowadzące do jej marskości (13). W tym kontekście, biorąc przede wszystkim pod uwagę zachęcające wyniki leczenia u dorosłych, wydaje się jak najbardziej uzasadnione niezwłoczne podjęcie próby leczenia pacjentów pediatrycznych z pwzw C z zastosowaniem aktualnie najnowocześniejszych metod terapeutycznych. Należy do nich terapia skojarzona z zastosowaniem pegylowanego interferonu i rybawiryny (14).

Podobnie jak w przypadku leczenia standardowym interferonem alfa i rybawiryną środowisko pediatryczne nie może oprzeć się na wynikach przeprowadzonych badań klinicznych, których aktualnie jeszcze nie ma.

Na początku 2005r. pod kierownictwem Narodowego Instytutu Cukrzycy, Chorób Przewodu Pokarmowego i Nerek rozpoczęto w 11 ośrodkach klinicznych Stanów Zjednoczonych AP pierwszy program badawczy oceny skuteczności i tolerancji pegylowanego interferonu i rybawiryny u dzieci z pwzw C. Protokół badawczy zakłada włączenie do leczenia 112 dzieci z pwzw C w wieku 5-18 lat, które zostaną losowo przydzielone do dwóch grup leczonych przez 48 tygodnia kombinacją pegylowanego interferonu alfa 2a z rybawiryną lub placebo. U wszystkich chorych zostanie wykonana przed leczeniem cienkoigłowa biopsja wątroby.

Co najmniej trzy argumenty przemawiają za potrzebą podjęcia tego typu terapii u dzieci: podobna skuteczność leczenia mierzona tzw. trwałą odpowiedzią wirusologiczną (SVR) jak w grupie dorosłych przy zastosowaniu standardowego interferonu i rybawiryny; lepsza tolerancja leku w kontekście rzadszych i mniej wyrażonych objawów rzekomgrypowych oraz mniejsza traumatyzacja w wyniku zredukowanej liczby iniekcji.

W oparciu o powyższe elementy Polska Grupa Ekspertów w kwietniu 2004r. opracowała zalecenia terapeutyczne dla pwzw C u dziei, które m.in uwzględniają podjęcie w kilku ośrodkach klinicznych w kraju leczenia ogółem 30 pacjentów z zastosowaniem terapii skojarzonej – pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny – przez okres 12 miesiecy. Wstępne wyniki po 48 tygodniach leczenia (ETR) są zachęcające i w ośrodku poznańskim na 10 pacjentów leczonych pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną, dobrą odpowiedź wirusologiczną na zakończenie leczenia (ETR) zanotowano u 8 z nich (praca niepublikowana).

Podsumowując doświadczenia pediatrycznej hepatologii zakaźnej z zakresie pwzw C można stwierdzić, że przebieg kliniczny zakażenia HCV u dzieci, pomimo że charakteryzuje się dużą łagodnością obrazu klinicznego, prowadzi jednak u około 15% chorych w ciągu kilku lub kilkunastu lat do marskości wątroby, w odsetku wynoszącym około 13-18%. Zmiany histopatologiczne spostrzegane w przebiegu pwzw C u dzieci są generalnie takie same jak u chorych dorosłych, wykazując zależność pomiędzy rozwojem włóknienia a wiekiem i czasem trwania zakażenia (11,13).

Z tego względu nie ulega już dzisiaj wątpliwości, że chorzy pediatryczni z pwzw C z punktu widzenia kryteriów rokowniczych wypracowanych na bazie dorosłych stanowią doskonały materiał, gdyż są w zdecydowanej większości leczeni po raz pierwszy, czas trwania choroby wynosi najczęściej kilka lat, a stopień zaawansowania włóknienia jest stosunkowo niewielki (14,15). Otwartm zagadnieniem pozostaje nadal ustalenie w oparciu o analizę kliniczną wyników leczenia optymalnej dawki leku (indywidualna dawka w przeliczeniu na masę ciała czy dawka stała).

PIŚMIENNICTWO

1. Gordon SC, Bayati N, Silverman AL. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission. Hepatology 1998;28:562-567
2. Lackner H, Moser A, Deutch J, i in. Interferon-alpha and ribavirin in treating children and young adults with chronic hepatitis C after malignancy. Pediatrics 2000;106:E53.
3. Jonas MM. Hepatitis C infection in children. N Engl J Med 1999;341:912-913.
4. Kowala-Piaskowska A, Figlerowicz M, Mozer-Lisewska I, Mazur-malewska K, Patelek T, Służewski W. Vertical transmission of hepatitis C virus infection. Hepatol Res 2004;30:137-140.
5. Fujisawa T, Inui A, Ohkawa T, i in. Response to interferontherapy In children with chronic hepatitis C. J Pediatr 1995;127:660:662.
6. Bortolotti F, Resti M, Giacchino R, i in. Hepatitis C virus infection and related liver disease in children of mothers with antibodies to the virus. J Pediatr 1997;130:990-993.
7. Służewski W, Figlerowicz M, Mozer-Lisewska I. Interferon alfa i rybawiryna w leczeniu przewlekłego apalenia wątroby typu C u dzieci. Ped Prakt 2001;9:47-50.
8. Mozer-Lisewska I, Służewski W, Yousif KA, i in. Virus genotype 1b and long-term response to interferon-alpha monotherapy in children with chronic hepatitis C. Eur J Pediatr 2003;162:755-759.
9. Figlerowicz M, Służewski W, Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I. Interferon alpha and rybavirin in the treatment of children with chronic hepatitis c. Eur. J Pediatr. 2004;163:265-267.
10. Vogt M, Lang T, Frosner G, i in. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac sugery before the implementation of blood-donor screening. N Engl J Med 1999;341:866-870.
11. Casiraghi MA, De Paschale M, Romano L, i in. Long-term outcome (35 years) of hepatitis C after acquisition of infection trough mini transfusions of blood given at birth. Hepatology 2004;39;39:90-96.
12. Castellino S, Lensing S, Riely C, i in. The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St. Jude Children`s Research Hospital hepatitis C seropositive cohory. Blood 2004;103:2460-2466.
13. De Licas S, Bartolome J, Rodriguez-Inigo E, i.in. Distribution of hepatitis C virus infection in liver biopsies from chilren and adults with chronic hepatic C. J Med Vir 2001;64:1-5.
14. Juszczyk J. Hepatitis C. Vademecum diagnostyki i leczenia przeciwwirusowego. Wyd. Teremedia Wydawnictwa medyczne, Poznań 2005 s. 21-30.
15. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, i.in. Pegiinterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J med 2002;347:975-982.

Adres autorów:

Prof. Wojciech Służewski 
Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej AM
ul.Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań
tel. 061 849 13 62

Źródło publikacji: PRZEGLĄD EPIDEMIOLOGICZNY 2005, 59:373-384
Organ Państwowego Zakładu Higieny i Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych
Problemy Kliniczne Chorób Zakaźnych i Epidemiologia
Kwartalnik , TOM 59, Data publikacji : lipiec 2005
Redaktor : PROF. ANDRZEJ ZIELIŃSKI
Sekretarz : MARTA GROMULSKA
Redaktor Wydania : PROF. JACEK JUSZCZYK

Adres Redakcji :
Państwowy Zakład Higieny
ul. Chocimska 24
00-791 Warszawa
tel. (Redaktor) : /022/ 543 12 04
URL: www.pzh.gov.pl/przeglad_epimed

KOLEGIUM REDAKCYJNE :
C. BARLETT – Londyn, J. BENNETT – Atlanta, P. BORIELLO – Londyn, J. CIANCIARA – Warszawa, J. DEHOVITZ – Nowy Jork, T. DZBEŃSKI – Warszawa, W. HALOTA – Bydgoszcz, J. JANECZKO – Warszawa, J. JUSZCZYK – Poznań, W JĘDRYCHOWSKI – Kraków, S. KAŁUŻEWSKI – Warszawa, M. KAŃTOCH – Warszawa, J KOSTRZEWSKI – Warszawa, B. KRIZ – Praga, W. MAGDZIK – Warszawa, D. NARUSZEWICZ-LESIUK (zastępca red. naczelnego) – Warszawa, J. ŚLUSARCZYK – Warszawa, S. TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA – Warszawa

Czasopismo wydawane z pomocą finansową KBN

Warunki prenumeraty:
Osoby prawne – instytucje i zakłady pracy oraz osoby fizyczne – prenumeratorzy indywidualni powinni składać zamówienia na adres Biblioteki Państwowego Zakładu Higieny podając tytuł czasopisma i okres prenumeraty. Wpłaty należy dokonywać po otrzymaniu faktury VAT, na rachunek bankowy:

Państwowy Zakałd Higieny
Powszechny Bank Kredytowy IX Oddział w Warszawie
Nr 14 1060 0076 0000 4010 4000 9132

Cena rocznej prenumeraty kwartalnika „Przegląd Epidemiologiczny” na rok 2005 wynosi 80 zł

Stowarzyszenie „Prometeusze” uzyskało specjalną zgodę na republikację tego materiału.
Wszelkie prawa są zastrzeżone! Kopiowanie, publikowanie, wykorzystywanie całości lub fragmentów materiałów są dozwolone po uzyskaniu odpowiedniej, pisemnej zgody Redakcji Przeglądu Epidemiologicznego (PZH), PTEiLCHZ, oraz autorów publikacji.