Objawy pozawątrobowe u chorych z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby.
Dr n. med. Joanna Jabłońska
Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych
Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara
Wirusy hepatotropowe, zwłaszcza te, które powodują przewlekłe zakażenia (wirusy zapalenia wątroby typu B i C – hepatitis B virus – HBV i hepatitis C virus – HCV), mogą wywoływać objawy chorobowe dotyczące także narządów innych niż wątroba (1, 2). Niejednokrotnie są one dla chorych bardziej dokuczliwe niż sama choroba wątroby. Wydaje się, że manifestacje pozawątrobowe w znacznym stopniu zależą od mechanizmów immunologicznych, często nieswoistych. W przewlekłych zakażeniach dochodzi do powstawania kompleksów immunologicznych zarówno krążących, jak i powstających w poszczególnych narządach lub tkankach. Mogą powstawać autoprzeciwciała i limfocyty T reagujące z własnymi antygenami gospodarza. Poza tym same wirusy mogą namnażać się w tkankach innych niż wątroba i powodować ich patologie (3, 4, 5, 6, 7).
Jeżeli wykrywa się zakażenia wirusami zapaleń wątroby wśród osób często hospitalizowanych i mających kontakt ze służbą zdrowia (np. u pacjentów dializowanych), może powstać wątpliwoąć, czy zakażenia te nie są wtórne, jatrogenne. Ostatnie badania sugerują, że przynajmniej niektóre schorzenia i nieprawidłowości mają związek przyczynowo-skutkowy z zakażeniem wirusami hepatotropowymi. W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu B są to: guzkowe zapalenie tętnic (9, 10) oraz kłębkowe błoniaste i błoniastorozplemowe zapalenia nerek (11, 12), zaś w przypadku wirusa zapalenia wątroby typu C: krioglobulinemia, małopłytkowość, kłębkowe błoniastorozplemowe zapalenie nerek, porfiria skórna późna, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (1, 2, 3, 4, 11). Również wiele innych chorób i nieprawidłowości, które mogą współwystępować z zakażeniem HBV i HCV, podejrzewa się o to, że są powiązane etiologicznie z tymi wirusami, chociaż związek ten nie został udowodniony.
HBV
Guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa – PAN)
Jest to choroba polegająca na uogólnionym martwiczym zapaleniu naczyń. Procesem chorobowym objęte są małe i średnie tętnice i tętniczki, w których dochodzi do włóknistej martwicy, powstawania mikrotętniaków, przewężeń i niedrożności. Najczęściej zajęte narządy to: nerki, wątroba, układ nerwowy i krezka. Klinicznie guzkowe zapalenie tętnic manifestuje się jako nadciśnienie tętnicze, eozynofilia, bóle brzucha, gorączka, wysypka, zapalenie stawów. U 30-70% chorych stwierdza się cechy zakażenia HBV (4, 9). Nasilenie zmian w naczyniach nie idzie w parze z nasileniem zapalenia wątroby, które często przebiega łagodnie. Przebieg choroby jest zmienny. Szacuje się, że 30-50% pacjentów umiera z powodu zapalenia naczyń. Złe rokowniczo objawy to: proteinuria >1 g na dobę, niewydolność nerek, zajęcie przewodu pokarmowego, układu nerwowego i kardiomiopatia (10).
Przed wprowadzeniem do lecznictwa glikokortykosteroidów tylko 13% pacjentów z guzkowym zapaleniem tętnic przeżywało 5 lat. Obecnie u chorych z PAN nie zakażonych HBV, zwłaszcza w przypadku ciężkich układowych zapaleń naczyń i zajęcia niezbędnych do życia narządów, leczenie zaczyna się od pulsów metyloprednizolonu (15 mg/kg raz na dobę przez 1-3 dni), następnie zaś podaje się prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała, obniżając tę dawkę po uzyskaniu poprawy klinicznej. W przypadku nawrotów rokowanie poprawia dołączenie do leczenia cytostatyków, zwłaszcza cyklofosfamidu. U osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B podejmowano obiecujące próby stosowania leków przeciwwirusowych – przede wszystkim interferonu alfa 2b lub widarabiny. Obiecują ącym lekiem w przypadku guzkowego zapalenia tętnic może być lamiwudyna, na razie jednak brak prac opisujących jej stosowanie w tej chorobie.
Kłębkowe zapalenia nerek
Z zakażeniem wirusami hepatotropowymi współistnieją najczęściej błoniaste (membranous glomerulonephritis – MGN) i błoniastorozplemowe kłębkowe zapalenia nerek (membranoproliferative glomerulonephritis – MPGN) (4, 11).
Błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych związane z zakażeniem HBV najczęściej występuje u dzieci, zwłaszcza chłopców, na obszarach, gdzie zakażenie tym wirusem jest endemiczne – w Afryce, Azji, wschodniej Europie. Przeważnie ta patologia nerek manifestuje się jako zespół nerczycowy. U dzieci zazwyczaj nie dochodzi do pojawienia się niewydolności nerek. Chociaż w większości przypadków nie ma wywiadu dotyczącego choroby wątroby, badanie histopatologiczne wykazuje zazwyczaj jej przewlekłe zapalenie. Rozpoznanie błoniastego zapalenia kłębuszków nerkowych, związanego z zakażeniem HBV ustala się na podstawie występowania serologicznych markerów zakażenia tym wirusem, obecności w kłębkach nerkowych kompleksów immunologicznych i złogów zawierających jeden lub kilka antygenów wirusa (HBs, HBe lub HBc). U dzieci zwykle w ciągu kilku miesięcy lub lat dochodzi do samoistnego wyzdrowienia – po 2 latach u 85% chorych, zaś po 7 latach u 95%. Często towarzyszy temu serokonwersja w układzie HBe. Jeżeli natomiast MGN pojawia się u osób dorosłych, rokowanie jest poważniejsze – choroba ma charakter postępujący, bez okresów remisji (4, 12, 13).
Jedną z form leczenia kłębkowych zapaleń nerek jest stosowanie glikokortykoidów i leków immunosupresyjnych. Jednak u osób, u których patologia nerek związana jest z zakażeniem HBV taka terapia wywołuje jedynie przejściowe lub niecałkowite remisje, zaś w jednym z doniesień stwierdzono, że może zwiększać śmiertelność. Inny sposób leczenia tych chorób nerek polega na zastosowaniu leków przeciwwirusowych (4, 14). Stosowanie interferonu powoduje długotrwałą poprawę u tych chorych, u których dochodzi do zahamowania replikacji HBV, choć być może zespół nerczycowy może ulec remisji także u pacjentów, u których nie dochodzi do serokonwersji. Wydaje się, że dzieci lepiej odpowiadają na taką terapię niż dorośli. Niewiele dotychczas wiadomo na temat skuteczności analogów nukleozydowych w leczeniu pacjentów z kłębkowymi zapaleniami nerek, związanymi z zakażeniem HBV.
HCV
Autoagresja
Często spotykane u pacjentów zakażonych wirusami zapalenia wątroby (szczególnie wirusem typu C) są zaburzenia autoimmunologiczne. U części pacjentów można wykryć obecność w surowicy przeciwciał przeciwtkankowych, częściej niż w pozostałej populacji występują u nich towarzyszące choroby z autoagresji (2, 3, 15). Autoprzeciwciała nieswoiste narządowo, takie jak przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (SMA) i przeciwjądrowe (ANA) występują u około jednej trzeciej osób zakażonych HCV (5, 6). Rzadziej spotyka się przeciwciała przeciwko mikrosomom nerki i wątroby (anty LKM1) – występują one w 0-5% przypadków (8). Wydaje się, że ekspresja zjawisk autoimmunologicznych zależy raczej od czynników związanych z gospodarzem niż z typem wirusa (3).
Niekiedy, w sytuacjach, gdy poziom autoprzeciwciał jest wysoki, obraz kliniczny zakażenia HCV może przypominać autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I. Opisywane są także przypadki współistnienia procesu autoimmunologicznego i choroby spowodowanej przez wirusy hepatotropowe. Leczenie przeciwwirusowe może przynieść w takich sytuacjach dobre efekty, lecz terapia interferonem może także zaostrzyć autoimmunologiczny komponent u niektórych pacjentów. Próbowano stosowania u takich pacjentów glikokortykoidów – z dobrym efektem.
Krioglobulinemia
Krioglobulinemia to obecność we krwi immunoglobulin wytrącających się w chłodzie i ponownie rozpuszczających się po podgrzaniu. Według klasyfikacji zaproponowanej przez Broueta w roku 1974 można wyróżnić 3 typy krioglobulinemii:
Typ I – monoklonalne immunoglobuliny, zazwyczaj występujące w chorobach rozrostowych układu chłonnego.
Typ II – monoklonalne IgM + poliklonalne IgG.
Typ III – poliklonalne IgG i IgM.
Zazwyczaj immunoglobuliny w krioglobulinemii typu II i III mają aktywność czynnika reumatoidalnego.
Mieszana krioglobulinemia jest określana jako wtórna, jeżeli towarzyszy przewlekłym stanom zapalnym lub chorobom autoimmunologicznym i rozrostowym układu chłonnego. W przypadkach, w których nie można znaleźć pierwotnej przyczyny, krioglobulinemia określana jest jako samoistna.
Objawy kliniczne krioglobulinemii związane są z zapaleniem drobnych naczyń, wywoływanym przez złogi krioglobulin odkładające się w ich ścianach. Są to zwykle zaburzenia układowe, manifestujące się jako: plamica, osłabienie, bóle stawów, polineuropatia obwodowa, niekiedy uszkodzenie nerek przebiegające z proteinurią i zespołem nerczycowym. Trzy pierwsze objawy nazywane są triadą Melzera.
Pojawianie się krioglobulin obserwowano w wielu stanach chorobowych: chorobach rozrostowych, zakaźnych, w ostrych i podostrych zapaleniach nerek, w przewlekłych chorobach wątroby. W przeszłości występowanie mieszanej samoistnej krioglobulinemii wiązano z zakażeniem HBV. Istotnie, u około 15% osób zakażonych HBV stwierdza się obecność krioglobulin, jednak zazwyczaj zjawisku temu nie towarzyszą objawy kliniczne (4). Dopiero po wprowadzeniu do powszechnego użytku testów wykrywających zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i metody oznaczania RNA wirusa (RT-PCR) wykazano, że większość chorych z klinicznie jawną krioglobulinemią – około 90% – jest zakażona HCV. Co ciekawe, w krioprecypitacie materiał genetyczny wirusa występuje częściej i w większych stężeniach niż w nadsączu. Wyniki te sugerują bezpośrednią rolę wirusa zapalenia wątroby typu C w powstawaniu krioglobulinemii. U 20-55% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C występuje mieszana krioglobulinemia, lecz w większości przypadków nie wywołuje ona objawów klinicznych (1, 2, 4, 8, 16).
Pacjentów można podzielić na trzy grupy:
- osoby z jawną klinicznie krioglobulinemią z prawidłowymi transaminazami i niewielkimi zmianami w biopsji wątroby,
- osoby z objawową krioglobulinemią i jednocześnie z zapaleniem wątroby,
- osoby z zapaleniem wątroby i wykrywalnymi krioglobulinami, lecz bez objawów krioglobulinemii.
U wszystkich chorych, u których stwierdza się markery zakażenia HCV, w tym obecność HCV RNA, warto jest próbować leczenia przeciwwirusowego, najlepiej stosując jednocześnie interferon i rybawirynę. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do zastosowania interferonu, można próbować stosować rybawirynę w monoterapii, co niekiedy przynosi znaczną poprawę kliniczną. Jednak u części pacjentów leczenie przeciwwirusowe nie daje dobrych efektów. W takich przypadkach można podawać leki immunosupresyjne (17).
Kłębkowe zapalenia nerek
Mogą one towarzyszyć krioglobulinemii lub być od niej niezależne (18). O ile częste występowanie markerów infekcji HCV u pacjentów dializowanych może wynikać z zakażeń jatrogennych, to u pacjentów z błoniastorozplemowym i błoniastym kłębkowym zapaleniem nerek oraz samoistną mieszaną krioglobulinemią stwierdza się często zakażenie HCV jeszcze przed rozpoczęciem programu dializ. Wydaje się, że zakażenie HCV odgrywa poważną rolę w patogenezie kłębkowych zapaleń nerek, zwłaszcza błoniastorozplemowego. Mechanizmy uszkodzenia nerek w zakażeniu HCV pozostają niejasne. Największe znaczenie przypisuje się odkładaniu się krążących kompleksów immunologicznych zawierających antygeny wirusa, przeciwciała anty-HCV, komplement (zwłaszcza C3). Pierwszy typ MPGN najczęściej występuje u osób w średnim wieku po 10-15-letnim zakażeniu HCV. Zwykle w surowicy chorych stwierdza się występowanie krioglobulin, czynnika reumatoidalnego i obniżenie poziomu komplementu. U 30% pacjentów zakażonych HCV może dojść do nawrotu błoniastorozplemowego kłębkowego zapalenia w przeszczepionej nerce, lecz rzadko prowadzi to do jej niewydolności (19). Opisano kilku pacjentów, u których stwierdzono związek pomiędzy zakażeniem HCV a wystąpieniem błoniastego zapalenia kłębków nerkowych – u jednego z nich metodami immunocytochemicznymi udowodniono obecność białek rdzeniowych wirusa w kłębkach nerkowych (4, 8, 11). Dodatkowym argumentem za udziałem HCV w patogenezie kłębkowych zapaleń nerek jest dobra odpowiedź na leczenie przeciwwirusowe, choć w niektórych przypadkach może dojść do pogorszenia czynności nerek podczas terapii interferonem (11, 18). Jednak dostępne piśmiennictwo podaje mało przypadków leczonych pacjentów, a wyniki leczenia określa jako niejednoznaczne, zaś w przypadkach chorych dobrze reagujących na leczenie nie są znane wyniki odległe.
Zaburzenia hematologiczne
Najczęściej występującym u chorych zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C zaburzeniem hematologicznym jest małopłytkowość. Stwierdza się ją u około 40% pacjentów (w porównaniu np. do 19% chorych zakażonych HBV) (20,21). U około 90% osób zakażonych HCV występują podwyższone poziomy immunoglobuliny G związanej z płytkami krwi (platelet-associated immunoglobulin G). Często małopłytkowość koreluje z występowaniem przeciwciał antyfosfolipidowych. Metodą PCR wykrywano w płytkach osób zakażonych HCV materiał genetyczny wirusa zapalenia wątroby typu C. Obserwowano występowanie autoimmunologicznej małopłytkowości u osób zakażonych HCV podczas kuracji interferonem (20).
Nie można wykluczyć, że HCV, jako wirus częściowo limfotropowy (22) może powodować choroby rozrostowe układu chłonnego. Opisano 10 przypadków chłoniaka złośliwego wywodzącego się z limfocytów B, w których u części pacjentów wykryto obecność HCV RNA w zmienionych nowotworowo komórkach szpiku i węzłów chłonnych (4).
Choroby tarczycy
Zakażenie HCV często współistnieje z zaburzeniami czynności tarczycy, zwłaszcza z jej niedoczynnością. Nie ustalono jednoznacznie, czy choroba Hashimoto związana jest z przewlekłym zakażeniem HCV, jednak u pacjentów zakażonych tym wirusem stwierdza się częste występowanie przeciwciał przeciwtarczycowych (15). Klinicznie jawne choroby tarczycy częściej występują u kobiet i u osób z krążącymi przeciwciałami przeciwtarczycowymi. Szczególnie często zaburzenia funkcji tarczycy, zarówno nadczynność, jak i niedoczynność, spotyka się u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem (2, 3, 4).
Choroby ślinianek
U osób zakażonych HCV opisywane są zmiany w śliniankach, często o charakterze zapalenia limfocytarnego, niekiedy prowadzące do objawów zespołu Sjögrena. Zespół suchości błon śluzowych jamy ustnej stwierdza się u 14-50% osób zakażonych HCV. Zmiany te nie korelują zazwyczaj z występowaniem kseroftalmii (23).
Choroby skóry
Szereg zespołów dermatologicznych także wydaje się mieć związek z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C. Znamiennie częściej niż w pozostałej populacji u pacjentów tych stwierdza się występowanie liszaja płaskiego. Jest to schorzenie wynikające z zaburzeń immunologicznych, co podtrzymuje tezę, że HCV może stymulować procesy autoimmunologiczne. Objawy liszaja płaskiego mogą ulegać zaostrzeniu podczas leczenia interferonem (3,23).
Krioglobulinemia związana z zakażeniem HCV może powodować zmiany na skórze, zazwyczaj w przebiegu vasculitis (7). Najbardziej typowe są zmiany plamiste, wygórowane na podudziach, choć zdarzają się także inne lokalizacje.
Innym zespołem dermatologicznym towarzyszącym przewlekłemu zapaleniu wątroby typu C jest najczęściej występująca forma porfirii – porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda – PCT). Przyczyną tego zaburzenia jest obniżona aktywność dekarboksylazy uroporfirynogenu. Ten defekt enzymatyczny nie wystarcza jednak do wystąpienia objawów porfirii – muszą dołączyć się doń czynniki zewnętrzne, takie jak spożycie alkoholu, nadmiar estrogenów lub żelaza. Objawami są pęcherzowe zmiany na skórze, często pojawiające się po ekspozycji na słońce, zaś po dłuższym okresie choroby – przebarwienia i odbarwienia (25).
W powiązaniu z zakażeniem HCV opisywane są sporadyczne przypadki takich chorób, jak: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, bielactwo (7,23).
Zaburzenia neurologiczne
Zaburzenia neurologiczne u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C zazwyczaj związane są z krioglobulinemią. Najczęściej są to polineuropatie obwodowe, rzadziej stany otępienne, porażenia nerwów czaszkowych lub udar mózgu. W przeciwieństwie do zmian skórnych zaburzenia te nie ustępują, a niekiedy ulegają zaostrzeniu podczas leczenia interferonem (3,4).
Choroby tkanki łącznej
Niektórzy autorzy sugerują związek pomiędzy zakażeniem HCV a reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zapaleniem wielomięśniowym. Bez wątpienia u osób zakażonych HCV często stwierdza się obecność czynników reumatoidalnych. Inne zaburzenia, np. zespół CREST, także znamiennie często współistnieją z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (3,8).
Podsumowanie
Jak wynika z przedstawionych wyżej przykładów, pozawątrobowe objawy wirusowych zapaleń wątroby stawiają lekarza przed trudnym wyborem. Z jednej strony, w przypadku patologii wywołanych zakażeniem wirusowym logiczne jest podjęcie próby leczenia tego zakażenia. Eliminacja przyczyny powinna doprowadzić także do zlikwidowania jej skutków – problemów wtórnie towarzyszących chorobie podstawowej. Problemem jest jednak brak skutecznych leków, których stosowanie nie powoduje wystąpienia zaburzeń immunologicznych. W przypadku zakażenia wirusami hepatotropowymi lekiem najdłużej stosowanym i o potwierdzonej skuteczności jest interferon alfa. Jest to cytokina wytwarzana przez białe krwinki lub komórki limfoblastyczne, które zostały eksponowane na żywe lub inaktywowane wirusy. Jednak, jako substancja wywierająca złożony efekt immunostymulacyjny i immunomodulacyjny, lek ten sam w sobie może powodować różnorakie patologie. Opisywane są liczne powikłania towarzyszące kuracji interferonem, np.: autoimmunologiczne choroby tarczycy (występujące zwłaszcza u chorych zakażonych HCV), autoimmunologiczna małopłytkowość, niekiedy zespoły toczniopodobne, zapalenie mięśni i stawów oraz wiele innych. Ponieważ większość tych powikłań zależy od mechanizmów immunologicznych, stosowanie interferonu w celu leczenia patologii o takim podłożu może być ryzykowne.
W ostatnich latach w leczeniu zakażeń wirusami hepatotropowymi zaczęto stosować także leki nowej generacji – analogi nukleozydowe. W przypadku zakażenia HBV udowodniono aktywność przeciwwirusową lamiwudyny, zaś prowadzone są próby kliniczne dotyczące innych analogów: np. famcyklowiru i entekawiru. Lamiwudyna w monoterapii powoduje serokonwersję w układzie antygenu HBe u około 40% leczonych pacjentów, zaś u około 70% poprawę histologiczną. Problemem jest powstawanie szczepów wirusa odpornych na ten lek. Ze względu na łatwość stosowania (1 tabletka leku raz dziennie), bezpieczeństwo i brak efektu immunostymulującego lamiwudyna może być lekiem bardzo pomocnym w leczeniu manifestacji pozawątrobowych u osób zakażonych HBV, brak jest jednak prac, które by takie działanie potwierdzały.
W zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C nie znaleziono dotychczas leku, który miałby potwierdzoną aktywność przeciwwirusową w monoterapii. Udowodniono natomiast, że dołączenie rybawiryny do interferonu prawie dwukrotnie podwyższa skuteczność leczenia. Stosowanie rybawiryny bez interferonu nie powoduje eliminacji wirusa, chociaż niejednokrotnie dochodzi do obniżenia lub normalizacji aktywności aminotransferaz. Podejmowano próby leczenia osób z kłębkowymi zapaleniami nerek czy krioglobulinemią samą rybawiryną, lecz publikowane prace dotyczą bardzo nielicznych grup pacjentów i trudno z nich wyciągać wiążące wnioski. W niektórych przypadkach leczenie takie, w każdym razie podczas stosowania rybawiryny, przynosiło poprawę stanu klinicznego pacjentów. Należy tu podkreślić, że rybawiryna jest lekiem bardzo drogim (kuracja miesięczna kosztuje około 5000 zł) i może powodować objawy niepożądane – najczęściej hemolizę i niedokrwistość.
W przypadkach, w których dominuje komponent immunologiczny stosowane są leki immunosupresyjne, przede wszystkim glikokortykoidy. Chociaż podawanie ich może nasilać replikację wirusów, to symptomatologia kliniczna często zmniejsza się. Glikokortykoidy do niedawna były z wyboru stosowane w leczeniu samoistnej krioglobulinemii czy guzkowego zapalenia tętnic.
Reasumując, podczas badania pacjentów przewlekle zakażonych HBV i HCV należy zwracać uwagę na możliwość wystąpienia objawów pozawątrobowych. Leczenie takich chorych jest trudne i musi być dostosowane indywidualnie do każdego przypadku. Powinno być prowadzone przez wyspecjalizowane ośrodki referencyjne, do których osoby z podejrzeniem takich zaburzeń powinny być bezzwłocznie kierowane. Potrzebne są także wieloośrodkowe badania dotyczące dużych grup pacjentów, które pomogą ustalić długofalowe strategie leczenia chorych z pozawątrobowymi patologiami wywołanymi przez wirusy hepatotropowe.
Piśmiennictwo:
- Di Bisceglia A.M.: Hepatitis C. Lancet 1998, 351-5.
2. Durand J.M., Kaplanski G., Soubeyrand J.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Ann. Intern. Med. 1996, 125: 345.
3. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P., Mellor J. i wsp.: Extrahepatic Immunologic Manifestations in Chronic Hepatitis C and Hepatitis C Virus Serotypes. Ann. Intern. Med. 1995, 122: 169-73.
4. Wilson R.A.: Extrahepatic Manifestations of Chronic Viral Hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 1997, 92: 4-17.
5. Spengler U., Lechmann M., Irrang B. i wsp.: Immune responses in hepatitis C virus infection. J. Hepatol. 1996, 24: 20-5.
6. Abuaf N., Lunel F., Giral P. i wsp.: Non-organ specific autoantibodies associated with chronic C virus hepatitis. J. Hepatol. 1993, 18: 359-64.
7. Karlsberg P.L., Lee W.M., Casey D.L. i wsp.: Cutaneus Vasculitis and Rheumatoid Factor Positivity as Presenting Signs of Hepatitis C Virus – Induced Mixed Cryoglobulinemia. Arch. Dermatol. 1995, 131: 1119-23.
8. Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Chantal A. i wsp.: Immunological Disorders in C Virus Chronic Active Hepatitis: A Prospective Case-control Study. Hepatology 1994, 19: 841-8.
9. Gullevin L., Lhote F., Cohen P. i wsp.: Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus: A prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995, 74: 238-53.
10. Guillevin L., Lhote F., Gayroud M. i wsp.: Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss Syndrome: A prospective study in 342 patients. Medicine 1996, 75(1): 17-28.
11. Couser W.: Glomerulonephritis. Lancet 1999, 353: 1509-15.
12. He X.Y., Fang L.J., Zhang Y.E. i wsp.: In situ hybridization of hepatitis B DNA in hepatitis B-assotiated glomerulonephritis. Ped. Nephrol. 1998, 12(2): 117-20.
13. Lai K.N., Ho R.T., Tam J.S. i wsp.: Detection of hepatitis B virus DNA and RNA in kidneys of HBV related glomerulonephritis. Kidney Int. 1996, 50(6): 1965-77.
14. Lai K.N., Tam J.S., Lin H.J. i wsp.: The therapeutic dilemma of the usage of corticosteroid in patients with membranous nephropathy and persistent hepatitis B surface antigenemia. Nephron. 1990, 54: 112-7.
15. Fernandez-Soto L., Gonzales A., Escobar-Jimenez F. i wsp.: Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C vs hepatitis B before, during and after discontinuing interferon therapy. A. Intern. Med. 1998, 158(13): 1445-53.
16. Sansonno D., Cornacchiulo V., Iacobelli A.R. i wsp.: Localization of Hepatitis C virus antigens in liver and skin tissues of chronic hepatitis C virus – infected patients with cryoglobulinemia. Hepatology 1995, 21(2): 305-12.
17. Lunel F.: Management of cryoglobulinemia related to hepatitis C. W: Aroyo V., Bosch J.., Bruguera M. i wsp.: Treatment of liver diseases. Barcelona, Masson 1999, 313-8.
18. Daghestani L., Pomeroy C.: Renal manifestations of hepatitis C infection. Am. J. Med. 1999, 106(3): 347-54.
19. Brunkhorst R., Kliem V., Koch K.M.: Reccurence of membranoproliferative glomerulonephritis after renal transplantation in a patient with chronic hepatitis C. Nephron. 1996, 72: 465-7.
20. Durand J.M., Cretel E., Retornaz F. i wsp.: Alpha interferon therapy in thrombocytopenia associated with hepatitis C virus (HCV) infection. J. Hepatol. 1994, 21: 277.
21. Nagamine T., Othuka T., Takehara K. i wsp.: Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. J. Hepatol. 1996, 24(2): 135-40.
22. Artini M., Natoli G., Avantaggiati M.I. i wsp.: Detection of replicative intermediates of viral RNA in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis C virus carriers. Arch. Virol. 1993, 8: 23-29.
23. Pawlotsky J.M., Voisin M.C., Krawczynski K. i wsp.: Salivary gland lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994, 10: 248A.
24. Daoud M.S, Gibson L.E., Daoud S. i wsp.: Chronic hepatitis C and skin diseases: A review. Mayo Clin. Proc. 1995, 70: 559-64.
25. Navas S., Bosch O., Castillo I. i wsp.: Porphyria cutanea tarda and hepatitis C and B viruses infection: a retrospective study. Hepatology 1995, 21(2): 279-84.
