PRZEBIEG NATURALNY ZAKAŻENIA U DZIECI ORAZ TRANSMISJA RODZINNA WIRUSA C ZAPALENIA WĄTROBY

Aleksandra Matyla-Radzewska, Jacek Wysocki

Katedra Profilaktyki Zdrowotnej
Akademii medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry: Prof. Jacek Wysocki

WSTĘP

Wykrycie przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci często jest przypadkowe, gdy podczas wykonywania badań kontrolnych odkrywa się zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,2). Ze względu na długi okres bezobjawowego nosicielstwa, specyficzny przebieg kliniczny choroby oraz późne następstwa zakażenie wirusem C u dzieci stanowi poważny problem zdrowotny (1-4). Dlatego wydaje się uzasadnione prześledzenie kliniki zakażenia wirusem C wśród dzieci będących w obserwacjiautorów tej pracy. Natomiast próba oceny transmisji horyzontalnej wirusa C w oparciu o analizę szerzenia się zakażenia HCV w rodzinach, być może pozwoli ludziom żyjącym z osobami zakażonymi HCV zwiększyć poczucie bezpieczeństwa wspólnego przebywania pod warunkiem przestrzegania podstawowych zasad higieny.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto ogółem 121 dzieci w wieku od 2 miesięcy do 18 lat chorujących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, wśród których było 78 chłopców i 43 dziewczynki. pacjentów podzielono na dwie grupy: grupa I – 70 dzieci leczonych preparatem Rebetron Iinterferon alfa 2b + rybawiryna), w której jako podgrupa I A wyodrębniono 13 pacjentów z chorobą nowotworową w wywiadzie; grupa II – 51 dzieci z różnych przyczyn niezakwalifikowanych do w/w terapii.

Do obserwacji włączono również 35 rodzin, w których przeanalizowano sytuację epidemiologiczną zakażenia HCV. Zbierając wywiad lekarski brano pod uwagę: wiek dziecka w momencie ujawnienia zakażenia, średni czas trwania zakażenia (do momentu postawienia rozpoznania WZW C do włączenia leczenia przeciwwirusowego Rebetronem), okres prawdopodobnego wystąpienia zakażenia HCV (na podstawie czasu wystąpienia czynników ryzyka zakażenia wirusem C zapalenia wątroby), okoliczności wykrycia zakażenia, oraz obraz kliniczny zakażenia.

Każdy pacjent poddany był pełnemu badaniu lekarskiemu. Analizując badania dodatkowe uwagę skupiono na oznaczeniu aktywności aminotransferaz, markerów serologicznych zakażenia HCV (testy immunoenzymatyczne ELISA Organon Teknika) oraz stężenia HCV RNA (AMPLICOR HCV TEST v.2,0 firmy ROCHE).

Diagnostyczną biopsję wątroby przeprowadzono u 83 dzieci. U większości oceny histologicznej dokonano wg klasyfikacji numerycznej w modyfikacji Gabryela i Ziółkowskiego z 1997 roku, określającej stopień aktywności zapalnej (grading) oraz stopień zaawansowania włóknienia (staging).

WYNIKI

W grupie dzieci zakwalifikowanych do leczenia przeciwwirusowego zakażenie HCV w przeważającej większości przypadków przebiegało bezobjawowo, a jego wykrycie najczęściej następowało przypadkowo.

Tabela I. Okoliczności wykrycia zakażenia HCV w grupie I i II (n=108)

Analizując okoliczności wykrycia zakażenia stwierdzono, że w grupie I najczęstszą (50,87%) bezpośrednią przyczyną postawienia diagnozy WZW C było przypadkowe stwierdzenie podwyższonej aktywności aminotransferaz. Wśród dzieci wyleczonych z choroby nowotworowej, zakażenie HCV wykryte zostało podczas rutynowych badań aktywności aminotransferaz oraz oznaczania obecności przeciwciał anty-HCV i/lub HCV RNA wykonywanych okresowo w trakcie leczenia choroby nowotworowej. W grupie II aż u 17,65% dzieci do rozpoczęcia diagnostyki w kierunku zakażenia wirusem C doszło z powodu bliskiego kontaktu z osobą (matka lub ojciec), u ktorych wykryto obecność przeciwciał anty-HCV. U każdego z dzieci będących w naszej obserwacji nie stwierdzono występowania objawów pozawątrobowych związanych z zakażeniem HCV. W pracy przyjęto podział na:
1- pewny czas trwania zakażenia, czyli okres choroby od wykrycia zakażenia HCV do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego,
2- prawdopodobny czas trwania zakażenia, to znaczy od momentu wystąpienia prawdopodobnych okoliczności zakażenia do wdrożenia terapii skojarzonej w grupie I i IA, a w grupie II do postawienia diagnozy.

Dane dotyczące średniego wieku ujawnienia zakażenia, rozpoczęcia terapii skojarzonej oraz pewnego i prawdopodobnego czasu trwania zakażenia zebrano w tabeli II.

Tabela II. Średni wiek ujawnienia zakażenia, rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej oraz czas pewnego i prawdopodobnego trwania zakażenia HCV

Potencjalne drogi szerzenia się zakażenia HCV w badanej grupie :

• hospitalizacje – 96 przypadków
• operacje – 36 przypadków
• diagnostyka inwazyjna – 33 przypadki
• transfuzje – 28 przypadków
• kontakt z osobą zakażoną HCV – 9 przypadków
• inne – 6 przypadków
• brak danych – 6 przypadków

W analizie serologicznej zakażenia HCV, na 57 pacjentów z grupy I, obecność przeciwciał anty-HCV w surowicy krwi potwierdzono w 48 przypadkach, u 7 dzieci wynik był ukemny, a u 2 chłopców uzyskano zmienne wyniki: raz dodatni, innym razem ujemny. Obecność antygenu HBs stwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego z nich obecny był jednocześnie antygen HBe (badaniem HBV DNA potwierdzono czynną replikację wirusa B). Spośród 13 dzieci leczonych w przeszłości z powodu choroby nowotworowej, u 8 uzyskano dodatnie przeciwciała przeciw HCV, u 2 wynik był ujemny, a w 3 przypadkach niejednoznaczny. U jednej dziewczynki stwierdzono ponadto obecność antygenu HBs i HBe w surowicy krwi (zakażenie wirusem B potwierdzono wykrywając materiał genetyczny wirusa B metodą PCR). U 34 dzieci z grupy II stwierdzono dodatnie przeciwciała anty-HCV, u 14 wynik był ujemny, a u 3 pacjentów niejednoznaczny. W żadnym przypadku nie stwierdzono obecności antygenów HBs i HBe w surowicy krwi. Średnie wartości aktywności amintransferaz oraz stężenia HCV RNA w surowicy krwi w poszczególnych grupach zebrano w tabeli III.

Tabela III. Średnie wartości aminotransferaz (AspAT, AlAT) oraz stężenie HCV RNA

Aktywność AlAT, AspAT (IU/l) u dzieci z grupy I i IA w momencie kwalifikacji do leczenia przeciwwirusowego przedstawiała się następująco:
AlAT:

• < 40 – 12 przypadków,
• > 40 < 100 – 44 przypadki,
• > 100 – 13 przypadków. AspAT:
• < 40 – 20 przypadków,
• > 40 < 100 – 41 przypadków,
• > 100 – 6 przypadków.

U 39 pacjentów z grupy I bioptaty wątroby zostały ocenione w skali numerycznej wg Gabryela i Ziołkowskiego. Większość bioptatów (25 na 39 tj.64,1%) wykazywała w przestrzeniach wrotnych minimalną aktywność zmian zapalnych. W obrębie zrazików przeważająca liczba dzieci (25 na 39, tj. 64,1%) wykazywała w przestrzeniach wrotnych minimalną aktywność zmian zapalnych. W obrębie zrazików przeważająca liczba dzieci (25 na 39, tj. 64,1%) nie miała żadnych zmian – 0 punktów. W ocenie stopnia zaawansowania włóknienia dominowały (26 na 39) zmiany o niewielkim nasileniu ograniczone do przestrzeni wrotnych. W grupie dzieci z chorobą rozrostową większość bioptatów (4 z 10) przedstawiała minimalną aktywność zapalną w przestrzeniach wrotnych. Tylko u jednej dziewczynki stwierdzono ogniskową martwicę o dużym nasoleniu. Również w obrębie zrazików przeważał brak jakichkolwiek zmian. Tylko w jednym przypadku stwierdzono obecność włóknienia mostkującego. U 13 dzieci z grupy II większość ocenianych bioptatów wątroby wykazywała aktywność zapalną w przestrzeniach wrotnych na 1 punkt (11 z 13, tj. 84,61%). W 10 z 13 przypadków stwierdzono brak zmian zapalnych w obrębie zrazików. Również w ocenie zaawansowania wlóknienia dominowały zmiany o niewielkim nasileniu – 1 punkt (9/13); nie stwierdzono wlóknienia mostkującego ani marskości.

Oceny problemu horyzontalnej drogi szerzenia się zakażenia wirusem C w 35 rodzinach, w których u co najmniej jednej osoby (dziecko lub rodzic) rozpoznano zakażenie HCV dokonano na podstawie oznaczenia obecności HCV-RNA w surowicy krwi. Na 26 przypadków, w których zakażenie HCV pierwotnie rozpoznano u matek, obecność HCV RNA stwierdzono u 8 dzieci tj. 30,77%, a w 2 na 18 wykonywanych oznaczeń (11,11%) również u partnerów tych kobiet. Z kolei na 6 rodzin, w ktorych diagnostykę prowadzono z powodu rozpoznania WZW C u dziecka, obecność HCVRNA wykryto w jednym przypadku u 2 sióstr i matki, a w innej rodzinie u obojga rodziców. Nie potwierdzono transmisji zakażenia na dziecko w rodzinie, gdzie oboje rodziców chorowało na przewlekłe WZW C.

DYSKUSJA

Naturalny przebieg zakażenia HCV u dzieci różni się nieco od obserwowanego u dorosłych. na ogół przebieg choroby jest łagodniejszy, rzadziej rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby i częściej – w ok. 20% przypadków – dochodzi do samoistnej eliminacji zakażenia (3,5). szybki rozwój marskości dotyczy prawie wyłącznie dzieci ze współistniejącymi ciężkimi schorzeniami ogólnoustrojowymi lub u dzieci wyleczonych z rozrostowych chorób hematologicznych (6,7). U dzieci nieobciążonych żadnymi dodatkowymi schorzeniami, mimo wieloletniego trwania zakażenia, w badaniu histopatologicznym stwierdza się niewielkie nasilenie zmian zapalnych i brak lub niewielkiego stopnia wlóknienie (3,5,8). W grupie badanych dzieci nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy pewnym czasem trwania zakażenia HCV a aktywnością AspAT, AlAT w momencie postawienia diagnozy i ich wartościami maksymalnymi (9). Ponieważ nie potwierdzono cytowanych w innych publikacjach (4) zależności pomiędzy aktywnością AlAT a stopniem martwicy w przestrzeniach wrotnych oraz czasem trwania choroby a nasileniem włóknienia, nasuwa się wniosek o konieczności wykonywania biopsji wątroby u dzieci z rozpoznanym WZW C (3,10). W ponad 30% badanych rodzin potwierdzono współistnienie zakażenia HCV u matek i ich dzieci, czyli znacząco częściej niż podają inni autorzy (9,11). Być może wynika to z faktu, że aż połowa oznaczeń wykonywana była u dzieci urodzonych przez kobiet zakażone wirusem C, a droga perinatalna jest coraz częściej uznawana za najczęstsze źródło zakażenia HCV (7). U 2 z nich stwierdzono dodatkowo koinfekcję wirusem HIV, która zwiększa ryzyko zakażenia wirusem C (1,11).

WNIOSKI

1. Najczęstszym czynnikiem ryzyka zakażenia HCV była hospitalizacja.
2. Skąpo- lub bezobjawowy przebieg zakażenia HCV powoduje, że do postawienia diagnozy dochodzi przypadkowo.
3. Ograniczenie diagnostyki do oznaczania przeciwciał anty-HCV nie pozwolołoby na rozpoznanie zakażenia HCV u prawie co czwartego dziecka.
4. W grupie dzieci leczonych nie stwierdzono istotnych statystycznie zależności pomiędzy pewnym czasem trwania zakażenia HCV a aktywnością aminotransferaz (AspAT, AlAT) w momencie postawienia diagnozy i ich wartościami maksymalnymi.
5. Nie obserwowano zależności między pewnym czasem trwania zakażenia HCV a nasileniem włóknienia (staging).
6. Należałoby dokładniej prześledzić udokumentowany czas wspólnego przebywania z osobą zakażoną jako czynnik sprzyjający transmisji rodzinnej.

PIŚMIENNICTWO

1. Jara P, Resti M, Hierr L, i in. Chronic Hepatitis C virus infection in childhood: clinical patterns and evolution in 224 white children. Clin Infect Dis 2003;36:275-80.
2. Januszkiewicz D, Wysocki J, Nowak J. Hepatitis B and C virus infection in children with malignancies in Poland. Eur J Paediatr 1997;156:454-56.
3. Tovo PA, Newel0tol 1999;31:489-93.
4. Resti M. Mother to infant transmission of hepatitis C virus. Ital J Gastrenterol Hepatol 1999;31:489-93
5. Guido M, Gugge M, Jara P, i in. Chronic hepatitis C in children: pathological and clinical spectrum. gastroenerology 1998;115:1525-29.
6. Guido M, Bortolotti F, Rugge M. Is liver biopsy needed in children with chronic hepatitis? Acta gastroenterol Belg 1998;61:214-16.
7. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, i in. A prospactive study on mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Intervirology 1998;41:208-12.
8. Ruiz-Moreno M, Leal-Orozco A, Millian A. Hepatitis C infection in Children. J Hepatol 1999;31:124-29.
9. Azzari C, Resti M, Bortolotti F. Serum levels hepatitis C virus RNA in infants and children with chronic hepatitis. J Pediatr gastroenterol Nutr 199;29:314-17.
10. Kage M, Fujisawa T, Shiraki K, i in. Pathology of chronic hepatitis C in children. Hepatolgy 1997;26:771-75.
11. Woynarowski M. Specifity of viral liver in children. Hepatol Pol 1997;4:73.

Adres autorów:
Aleksandra Matyla-Radzewska 
Oddział Niemowlęcy II
SP ZOZ nad Matką i Dzieckiem w Poznaniu
ul. Nowowiejskiego 56/58, 61-734 Poznań
e-mail: olenka@icpnet.pl

Źródło publikacji: PRZEGLĄD EPIDEMIOLOGICZNY 2005, 59:373-384
Organ Państwowego Zakładu Higieny i Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych
Problemy Kliniczne Chorób Zakaźnych i Epidemiologia
Kwartalnik , TOM 59, Data publikacji : lipiec 2005
Redaktor : PROF. ANDRZEJ ZIELIŃSKI
Sekretarz : MARTA GROMULSKA
Redaktor Wydania : PROF. JACEK JUSZCZYK

Adres Redakcji :
Państwowy Zakład Higieny
ul. Chocimska 24
00-791 Warszawa
tel. (Redaktor) : /022/ 543 12 04
URL: www.pzh.gov.pl/przeglad_epimed

KOLEGIUM REDAKCYJNE :
C. BARLETT – Londyn, J. BENNETT – Atlanta, P. BORIELLO – Londyn, J. CIANCIARA – Warszawa, J. DEHOVITZ – Nowy Jork, T. DZBEŃSKI – Warszawa, W. HALOTA – Bydgoszcz, J. JANECZKO – Warszawa, J. JUSZCZYK – Poznań, W JĘDRYCHOWSKI – Kraków, S. KAŁUŻEWSKI – Warszawa, M. KAŃTOCH – Warszawa, J KOSTRZEWSKI – Warszawa, B. KRIZ – Praga, W. MAGDZIK – Warszawa, D. NARUSZEWICZ-LESIUK (zastępca red. naczelnego) – Warszawa, J. ŚLUSARCZYK – Warszawa, S. TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA – Warszawa

Czasopismo wydawane z pomocą finansową KBN

Warunki prenumeraty:
Osoby prawne – instytucje i zakłady pracy oraz osoby fizyczne – prenumeratorzy indywidualni powinni składać zamówienia na adres Biblioteki Państwowego Zakładu Higieny podając tytuł czasopisma i okres prenumeraty. Wpłaty należy dokonywać po otrzymaniu faktury VAT, na rachunek bankowy:

Państwowy Zakałd Higieny
Powszechny Bank Kredytowy IX Oddział w Warszawie
Nr 14 1060 0076 0000 4010 4000 9132

Cena rocznej prenumeraty kwartalnika „Przegląd Epidemiologiczny” na rok 2005 wynosi 80 zł

Stowarzyszenie „Prometeusze” uzyskało specjalną zgodę na republikację tego materiału.
Wszelkie prawa są zastrzeżone! Kopiowanie, publikowanie, wykorzystywanie całości lub fragmentów materiałów są dozwolone po uzyskaniu odpowiedniej, pisemnej zgody Redakcji Przeglądu Epidemiologicznego (PZH), PTEiLCHZ, oraz autorów publikacji.